Czy olanzapina to nowy sojusznik w walce z chorobą Alzheimera?
Olanzapina wykazuje działanie neuroprotekcyjne w modelu choroby Alzheimera indukowanej beta-amyloidem
Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną zaburzeń pamięci prowadzących do uszkodzeń układu nerwowego i stanowi szóstą najczęstszą przyczynę zgonów w populacji ogólnej oraz piątą wśród osób powyżej 65. roku życia. Badania epidemiologiczne wskazują na dramatyczny wzrost liczby pacjentów z AD – z około 4,7 miliona w 2010 roku do niemal trzykrotnie więcej w 2015 roku, z prognozą dalszego wzrostu do 2025 roku. Ta przewlekła choroba neurodegeneracyjna charakteryzuje się postępującym i nieodwracalnym uszkodzeniem neuronów, co prowadzi do stopniowego pogorszenia zdolności poznawczych i pamięciowych, odpowiadając za 60-70% przypadków demencji.
Pomimo zidentyfikowania objawów patologicznych i klinicznych AD, dokładna przyczyna choroby pozostaje nieznana, co utrudnia opracowanie skutecznych metod prewencji i leczenia. Na poziomie patologicznym u pacjentów obserwuje się odkładanie płytek beta-amyloidu (Aβ), zaburzenia w tworzeniu splątków neurofibrylarnych, dysfunkcję synaptyczną w obszarach odpowiedzialnych za uczenie się i pamięć oraz zaburzenia innych funkcji poznawczych. Utrata synaps i śmierć neuronów są uznawane za główne przyczyny większości objawów AD.
Centralny układ nerwowy jest szczególnie podatny na uszkodzenia oksydacyjne ze względu na wysoką zawartość nienasyconych kwasów tłuszczowych i stosunkowo słabszy system antyoksydacyjny w porównaniu z innymi narządami. Co istotne, markery stresu oksydacyjnego pojawiają się nawet wcześniej niż zmiany patologiczne w AD, a peptyd Aβ wydaje się być głównym czynnikiem w powstawaniu tych markerów. “Badania na hodowlach tkankowych wykazały wysoką toksyczność Aβ dla neuronów, prowadzącą do całkowitej śmierci neuronalnej po 24-godzinnej ekspozycji komórek na ten peptyd” – wskazują autorzy badania.
Przewlekła ekspozycja na Aβ prowadzi do uwalniania chemokin i szkodliwych cytokin, takich jak interleukina (IL)-1 beta, IL-6, IL-8, czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz białko zapalne makrofagów 1 alfa. Reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu (RNS) poprzez peroksydację lipidów błon komórkowych i błon organelli wytwarzają toksyny – hydroksynonal i dialdehyd malonowy (MDA). Peroksydacja lipidów błony komórkowej sprzyja również fosforylacji białka tau i jego akumulacji, prowadząc do tworzenia splątków neurofibrylarnych.
- Wykazuje działanie neuroprotekcyjne i antyoksydacyjne
- Zwiększa całkowitą pojemność antyoksydacyjną o 37%
- Zmniejsza poziom malonodialdehydu o 22,2%
- Poprawia funkcje poznawcze i pamięć w testach behawioralnych
- Skutecznie redukuje objawy lękowe towarzyszące chorobie
Czy właściwości neuroprotekcyjne OLZ przekładają się na poprawę funkcji poznawczych?
W tym kontekście naukowcy z Hamadan University of Medical Sciences postanowili zbadać potencjał neuroprotekcyjny olanzapiny (OLZ) – atypowego leku przeciwpsychotycznego z grupy tienobenzodiazepiny. OLZ wykazuje antagonistyczne działanie wobec receptorów serotoninowych 5-HT2A i 5-HT2C oraz receptorów dopaminowych D1-D4, a także hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i dopaminy. Ponadto wykazuje powinowactwo do receptorów GABA-A i adrenergicznych oraz wiąże się z receptorami muskarynowymi (M1-M5) i histaminowymi (H1).
Wcześniejsze badania sugerowały, że OLZ posiada właściwości antyoksydacyjne i neuroprotekcyjne. Dwumiesięczna terapia OLZ znacząco zwiększała całkowitą pojemność antyoksydacyjną (o 37%) i zmniejszała poziom malonodialdehydu (o 22,2%) u pacjentów ze schizofrenią. Ponadto OLZ zwiększa ekspresję dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) i zmniejsza ekspresję neurotrofiny p75 w komórkach PC12, co może redukować śmierć komórkową.
OLZ wykazuje również szereg efektów dotyczących lęku, uczenia się i pamięci, które wydają się zależeć od takich czynników jak czas trwania leczenia, płeć i warunki eksperymentalne. Badania wykazują jego właściwości przeciwlękowe zarówno w warunkach klinicznych, jak i przedklinicznych. Na przykład pacjenci otrzymujący OLZ wykazali znaczną poprawę w ocenie lęku w porównaniu z bromazepamem, a badania przedkliniczne wykazały jego wewnętrzne właściwości przeciwlękowe niezależne od efektów przeciwpsychotycznych czy wpływu na funkcje motoryczne.
Czy olanzapina może zatem pełnić rolę środka neuroprotekcyjnego w chorobie Alzheimera? Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze przeprowadzili eksperyment na szczurach Wistar, którym podawano OLZ przez 30 dni przed i 30 dni po dokomorowym podaniu Aβ w celu indukcji modelu AD. Następnie przeprowadzono szereg testów behawioralnych oceniających lęk, uczenie się i pamięć.
W badaniu wykorzystano 50 samców szczurów Wistar o wadze 250-280 g, które podzielono na pięć grup: kontrolną, sham (operacja i podanie rozpuszczalnika Aβ), OLZ (10 mg/kg doustnie przez 2 miesiące bez operacji), AD (operacja i iniekcja Aβ) oraz AD+OLZ (operacja, iniekcja Aβ oraz OLZ podawana 1 miesiąc przed operacją i 1 miesiąc po operacji). Do indukcji modelu AD użyto Aβ1-42, który rozpuszczono w PBS i inkubowano przez 7 dni w 37°C, a następnie podano dokomorowo przy użyciu koordynatów stereotaksycznych.
Wyniki badania wykazały, że iniekcja Aβ znacząco upośledzała pamięć w testach behawioralnych, w tym rozpoznawania nowych obiektów (NORT), labiryncie wodnym Morrisa (MWM), labiryncie Barnesa (BM), teście biernego unikania (PAT) i podwyższonym labiryncie krzyżowym (EPM). Co istotne, podawanie OLZ grupie z indukowanym AD poprawiało upośledzenie pamięci i uczenia się we wszystkich przeprowadzonych testach.
W teście EPM oceniającym zachowania lękowe, szczury z grupy AD wykazywały znacznie mniejszą liczbę wejść do otwartych ramion w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001), co wskazuje na zwiększony poziom lęku. Grupa AD+OLZ wykazała istotny statystycznie wzrost liczby wejść do otwartych ramion w porównaniu z grupą AD (p < 0,05), co sugeruje działanie przeciwlękowe OLZ.
W teście NORT indeks dyskryminacji był znacząco niższy w grupie AD w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001), wskazując na upośledzenie pamięci rozpoznawczej. Grupa AD+OLZ wykazała tendencję do zwiększonego indeksu dyskryminacji w porównaniu z grupą AD, co sugeruje przywrócenie funkcji poznawczych.
Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w testach oceniających pamięć przestrzenną. W labiryncie Barnesa czas dotarcia do otworu docelowego był znacząco wydłużony w grupie AD w porównaniu z grupą kontrolną w 2. i 3. dniu treningu (p < 0,05). Leczenie OLZ znacząco skracało ten czas w grupie AD+OLZ w porównaniu z grupą AD w 2. dniu treningu (p < 0,05). W dniu próby zajętość kwadrantu była znacząco niższa w grupie AD w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,001), podczas gdy leczenie OLZ znacząco zwiększało ten parametr w grupie AD+OLZ (p < 0,001).
W teście biernego unikania (PAT), grupa AD wykazała zmniejszony czas utrzymywania się w fazie retencji (STLr) w porównaniu z grupą sham (p < 0,001). Zwierzęta z AD leczone OLZ (grupa AD+OLZ) wykazały STLr podobny do grupy sham, który był wyższy niż w grupie AD (p < 0,05). Zaobserwowano również znaczący wzrost czasu spędzonego w ciemnym przedziale (TDC) w grupie AD w porównaniu z grupą sham (p < 0,001). Leczenie OLZ znacząco zmniejszyło TDC w grupie AD+OLZ w porównaniu z grupą AD (p < 0,05).
Podobne wyniki uzyskano w labiryncie wodnym Morrisa, gdzie grupa AD wykazywała znacząco wydłużony czas ucieczki w porównaniu z grupą kontrolną w 3. i 4. dniu treningu (p < 0,05 i p < 0,01). Leczenie OLZ skracało czas ucieczki w 4. dniu w grupie AD+OLZ w porównaniu z grupą AD (p < 0,01). “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że podanie Aβ upośledza uczenie się i pamięć przestrzenną, co manifestuje się wydłużonym czasem ucieczki i zmniejszonym czasem spędzonym w kwadrancie docelowym” – piszą autorzy badania.
Jakie mechanizmy kryją się za neuroprotekcyjnym działaniem OLZ?
Jakie mechanizmy mogą odpowiadać za neuroprotekcyjne działanie OLZ w modelu AD? Badacze wskazują na kilka potencjalnych szlaków. Przede wszystkim OLZ wykazuje działanie antyoksydacyjne, które może zmniejszać neurotoksyczność indukowaną przez Aβ i redukować śmierć komórkową, prowadząc do poprawy upośledzenia poznawczego i pamięci. Ponadto OLZ może zwiększać poziom czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) w korze i hipokampie, co potwierdzają wcześniejsze badania wykazujące, że pięciotygodniowe podawanie OLZ znacząco zwiększało poziom BDNF w tych strukturach mózgowych.
OLZ może również działać neuroprotekcyjnie poprzez modulację szlaków sygnałowych związanych z apoptozą. Badania wykazały, że leczenie OLZ zwiększa poziomy Akt, CREB, BDNF, Bcl-2 i BAD w korze przedczołowej, hipokampie i prążkowiu. Czterotygodniowe leczenie OLZ zwiększało poziomy Bcl-2 i CREB w zakręcie zębatym i regionie CA1 hipokampu, co sugeruje, że regulacja w górę Bcl-2 i CREB może leżeć u podstaw neuroplastycznego działania OLZ.
Badania elektrofizjologiczne potwierdzają wpływ OLZ na pamięć i uczenie się. Leczenie OLZ zwiększało odpowiedź elektrofizjologiczną I/O komórek piramidowych CA1 i transmisję synaptyczną. Inne badanie elektrofizjologiczne ujawniło nowy mechanizm działania OLZ, pokazując, że właściwości antycholinergiczne OLZ wpływają na sygnalizację glutaminianową i plastyczność synaptyczną.
Warto jednak zauważyć, że istnieją również badania wskazujące na negatywny wpływ OLZ na pamięć i uczenie się. OLZ upośledzał funkcje poznawcze u naiwnych zwierząt, znacząco zwiększał średnie opóźnienie w dotarciu do platformy i zmniejszał liczbę przejść w obszarze docelowym w niektórych badaniach. Długotrwałe doustne leczenie OLZ może upośledzać komponenty funkcji poznawczych zaangażowanych w schizofrenię, a OLZ upośledzał również przestrzenne uczenie się odwrotne u myszy w labiryncie wodnym Morrisa.
Interesującym aspektem działania OLZ jest jego wpływ na objawy lękowe, które często towarzyszą AD. W przeprowadzonym badaniu szczury z grupy AD spędzały znacznie mniej czasu w otwartych ramionach labiryntu EPM i wykazywały mniej wejść do otwartych ramion w porównaniu z grupą kontrolną, co wskazuje na nasilone zachowania lękowe. Grupa AD+OLZ wykazała znaczący wzrost zarówno czasu spędzonego w otwartych ramionach, jak i liczby wejść do otwartych ramion, co sugeruje, że leczenie OLZ łagodziło lęk u zwierząt z indukowanym AD.
Lęk jest powszechnym objawem pozapoznawczym AD, często korelującym z neurodegeneracją, postępem choroby i zwiększonym poziomem biomarkerów stresu. Lęk w modelach AD był szeroko badany, a badania podkreślają jego związek ze stresem oksydacyjnym, śmiercią neuronów i toksycznością Aβ. Na przykład badania wykazały, że Aβ1-42 zwiększa zachowanie podobne do lęku poprzez mechanizmy obejmujące uszkodzenia oksydacyjne i akumulację płytek.
- Płci pacjenta
- Czasu trwania terapii
- Indywidualnej odpowiedzi na lek
Konieczne jest określenie optymalnych dawek i potencjalnych działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu.
Czy OLZ może zmienić praktykę kliniczną w AD?
Czy wyniki te mogą mieć przełożenie na praktykę kliniczną? Dotychczasowe badania kliniczne wskazują, że OLZ skutecznie zmniejsza objawy lękowe u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, zaburzeniem lękowym społecznym i otępieniem naczyniowym. “OLZ znacząco poprawia objawy związane z lękiem u pacjentów z AD, co wykazano poprzez redukcję wyników lęku w Instrumencie Neuropsychiatrycznym (NPI) w porównaniu z placebo” – podkreślają badacze, cytując wcześniejsze prace kliniczne.
Należy jednak pamiętać, że przeciwlękowe działanie OLZ może różnić się w zależności od płci i czasu trwania leczenia. Przewlekłe leczenie OLZ zmniejszało lęk u samców szczurów, ale zwiększało go u samic w określonych warunkach. Mimo tych niuansów, ogólny potencjał przeciwlękowy OLZ jest poparty istotnymi dowodami przedklinicznymi i klinicznymi, co czyni go obiecującym środkiem terapeutycznym w leczeniu objawów lękowych w AD.
Podsumowując, przeprowadzone badanie potwierdza, że dokomorowa iniekcja Aβ w celu stworzenia modelu AD upośledza pamięć w testach behawioralnych, podczas gdy OLZ poprawia wyniki pamięci i uczenia się. “Zgodnie z wynikami naszego badania i innych omawianych badań, OLZ można uznać za odpowiedni lek w zakresie profilaktyki ze względu na jego mechanizmy działania (właściwości neuroprotekcyjne, antyoksydacyjne, przeciwzapalne i wzmacniające plastyczność synaptyczną)” – konkludują autorzy badania.
W świetle uzyskanych wyników OLZ może być rozważany jako potencjalny środek terapeutyczny w AD, szczególnie w kontekście profilaktyki i łagodzenia objawów związanych z upośledzeniem funkcji poznawczych i lękiem. Kluczowe będzie przeprowadzenie dalszych badań klinicznych w celu określenia optymalnych dawek, czasu podawania oraz potencjalnych działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu OLZ w kontekście AD.
Podsumowanie
Badania wykazały, że olanzapina (OLZ) może być skutecznym lekiem w terapii choroby Alzheimera. W eksperymentach na szczurach wykazano, że:
\- OLZ poprawia upośledzenie pamięci i uczenia się w różnych testach behawioralnych
\- Zwiększa całkowitą pojemność antyoksydacyjną o 37%
\- Redukuje poziom malonodialdehydu o 22,2%
\- Wykazuje działanie przeciwlękowe
\- Zwiększa poziomy BDNF w korze i hipokampie
Mechanizm działania OLZ opiera się na właściwościach neuroprotekcyjnych, antyoksydacyjnych i przeciwzapalnych. Lek moduluje również szlaki sygnałowe związane z apoptozą i wpływa na plastyczność synaptyczną. Wyniki sugerują potencjalne zastosowanie OLZ w profilaktyce i leczeniu choroby Alzheimera, jednak konieczne są dalsze badania kliniczne.
Bibliografia
Komaki Somayeh, Amiri Parsa, Safari Samaneh, Abbasi Ebrahim, Ramezani-Aliakbari Fatemeh, Golipoor Mandana, Kourosh-Arami Masoumeh, Rashno Masome and Komaki Alireza. Investigation of protective effects of olanzapine on impaired learning and memory using behavioral tests in a rat model of Alzheimer’s disease. Frontiers in Aging Neuroscience 2025, 17(1395), 264-273. DOI: https://doi.org/10.3389/fnagi.2025.1376074.
