Olanzapina wzmacnia odporność u chorych na raka płuca z depresją

Czy olanzapina może wzmacniać odporność u chorych na raka płuca?

Pacjenci onkologiczni zmagają się nie tylko z chorobą nowotworową, ale również z lękiem i depresją, które występują u 20-50% chorych – nawet trzykrotnie częściej niż w populacji ogólnej. Te zaburzenia psychoemocjonalne mogą osłabiać funkcje immunologiczne, wpływając na wykrywanie i eliminację komórek nowotworowych. Dotychczas niewiele badań oceniało, czy leczenie farmakologiczne depresji i lęku może poprawić parametry immunologiczne u pacjentów z nowotworami.

Olanzapina, atypowy lek przeciwpsychotyczny, jest obecnie stosowana głównie w profilaktyce nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (CINV). Wytyczne NCCN Antiemesis Guidelines włączyły ją do rekomendowanych protokołów w 2018 roku, a jej znaczenie wzrosło w edycji z 2020 roku. Czy jednak olanzapina może oferować więcej niż tylko kontrolę objawów? Badacze z Qingdao Municipal Hospital postanowili sprawdzić, czy ten lek wpływa również na funkcje immunologiczne i stan psychiczny pacjentów z rakiem płuca.

Jak przeprowadzono analizę retrospektywną?

Badanie objęło 179 pacjentów hospitalizowanych w oddziale onkologii między lipcem a grudniem 2019 roku. Wszyscy pacjenci zostali ocenieni za pomocą skal SAS (Self-Rating Anxiety Scale) i SDS (Self-Rating Depression Scale) oraz poddani badaniom laboratoryjnym, w tym ocenie subpopulacji limfocytów (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, NK, komórki B) metodą cytometrii przepływowej.

Pacjentów podzielono na cztery grupy: grupa A (bez lęku i depresji, 36 osób), grupa B (tylko depresja, 108 osób), grupa C (tylko lęk, 7 osób) oraz grupa D (lęk i depresja, 28 osób). Z tej grupy wyodrębniono 38 pacjentów z rakiem płuca jako grupę kontrolną (grupa M – bez olanzapiny) oraz 33 pacjentów jako grupę leczoną (grupa N – otrzymujących olanzapinę 10 mg/dobę przez 4 tygodnie). Obie grupy były zrównoważone pod względem płci, wieku, stadium zaawansowania i typu histologicznego nowotworu (wszystkie p>0,05).

Po 4 tygodniach terapii ponownie oceniono parametry immunologiczne oraz nasilenie objawów lęku i depresji w grupie leczonej. Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą SPSS 22.0, stosując testy t-Studenta, U Manna-Whitneya oraz test Kruskala-Wallisa, przyjmując poziom istotności p<0,05.

Jak lęk i depresja wpływają na układ immunologiczny?

Analiza 179 pacjentów wykazała, że współwystępowanie lęku i depresji (grupa D) wiązało się z istotnymi zaburzeniami parametrów immunologicznych. Stosunek neutrofili do limfocytów (NLR) był najwyższy w tej grupie – 6,28 (3,16–12,20) w porównaniu z pozostałymi grupami (H=13,64, p=0,003). Wysoki NLR jest markerem stanu zapalnego i może wskazywać na gorszą odpowiedź immunologiczną.

Pacjenci z grupy D mieli również obniżone poziomy limfocytów T: CD3 (H=2,783, p=0,044), CD4 (H=5,462, p=0,001) oraz CD8 (H=3,341, p=0,022). Stosunek CD4/CD8, kluczowy wskaźnik równowagi immunologicznej, wykazywał istotne różnice między grupami (H=12,192, p=0,007). Co więcej, liczba komórek NK (natural killer), odpowiedzialnych za niszczenie komórek nowotworowych, była wyraźnie niższa w grupie D (H=2,885, p=0,039).

Nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomach komórek B, leukocytów, neutrofili, limfocytów, hemoglobiny, albuminy, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) czy cholesterolu HDL między grupami. Wyniki te sugerują, że lęk i depresja selektywnie osłabiają odporność komórkową, kluczową w walce z nowotworem.

Czy olanzapina poprawia parametry immunologiczne?

Porównanie grupy leczonej olanzapiną (N) z grupą kontrolną (M) przyniosło znaczące różnice. NLR był istotnie niższy w grupie N: 3,17 (1,82–5,47) vs 6,54 (3,55–12,78) w grupie M (Z=-3,851, p=0,00). Oznacza to zmniejszenie stanu zapalnego, co może sprzyjać lepszej odpowiedzi immunologicznej.

Parametry limfocytów T uległy znaczącej poprawie w grupie leczonej:

• CD3: 69,41±8,12% (N) vs 55,17±23,03% (M), t=3,373, p=0,001
• CD4: 43,27±9,56% (N) vs 35,41±8,26% (M), t=-3,353, p=0,001
• Komórki NK: 19,34±5,66% (N) vs 13,24±8,20% (M), t=3,352, p=0,001

Wzrost liczby komórek CD3 o około 26%, CD4 o 22% oraz NK o 46% w grupie leczonej wskazuje na znaczącą poprawę odporności komórkowej. Co ciekawe, poziom komórek B był niższy w grupie N (8,88±3,68% vs 11,72±6,33%, t=-2,147, p=0,036), co może sugerować przesunięcie równowagi immunologicznej w kierunku odpowiedzi komórkowej, kluczowej w zwalczaniu nowotworów.

Dodatkowo, grupa leczona miała wyższy poziom cholesterolu HDL (1,23±0,30 vs 1,07±0,25, t=2,535, p=0,014), co może mieć korzystny wpływ na stan ogólny pacjentów. Nie zaobserwowano istotnych różnic w innych parametrach laboratoryjnych, takich jak leukocyty, neutrofile, hemoglobina czy albumina.

Jak olanzapina wpłynęła na lęk i depresję?

Analiza skal psychometrycznych u 33 pacjentów z grupy N wykazała istotne zmniejszenie objawów depresji i lęku po 4 tygodniach terapii olanzapiną. Wynik skali SDS (depresja) spadł z 42,64±6,32 przed leczeniem do 37,06±8,34 po leczeniu (t=4,928, p=0,00). Podobnie, wynik skali SAS (lęk) zmniejszył się z 50,48±12,94 do 43,61±13,47 (t=5,731, p=0,00).

Redukcja o około 13-14% w obu skalach wskazuje na klinicznie istotną poprawę stanu psychicznego pacjentów. Warto podkreślić, że olanzapina jest znana z działania przeciwlękowego i przeciwdepresyjnego, a także z poprawy jakości snu i zmniejszenia bólu u pacjentów onkologicznych. Te efekty mogą pośrednio wpływać na poprawę apetytu, stanu odżywienia i ogólnej jakości życia.

Co ciekawe, badanie wykazało również, że pacjenci z wyższym NLR (powyżej mediany 3,24) mieli wyższe poziomy CD3 (63,87±14,95 vs 57,71±11,56, t=-2,550, p=0,012) i CD4 (42,68±12,90 vs 35,08±11,10, t=-3,343, p=0,001), ale niższe CD8 (21,97±9,57 vs 26,84±10,46, t=2,631, p=0,010). To może sugerować, że umiarkowany stan zapalny (wyższy NLR) stymuluje pewne elementy odporności komórkowej, choć długotrwałe utrzymywanie się wysokiego NLR wiąże się z gorszym rokowaniem.

Jakie mechanizmy mogą tłumaczyć efekty olanzapiny?

Olanzapina działa poprzez antagonizm receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5-HT2A, co odróżnia ją od klasycznych leków przeciwdepresyjnych (SSRI/SNRI), które głównie modulują układ serotoninowy. Ten mechanizm może hamować wydzielanie katecholamin wywołanych stresem, co z kolei zmniejsza rekrutację komórek supresorowych pochodzenia mieloidalnego (MDSC) i wzmacnia aktywność limfocytów T oraz komórek NK.

Depresja i lęk u pacjentów onkologicznych mogą prowadzić do zaburzeń w działaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), co zwiększa wydzielanie kortyzolu i osłabia odpowiedź immunologiczną. Olanzapina może częściowo normalizować tę oś, poprawiając zarówno stan psychiczny, jak i funkcje immunologiczne. Ponadto, poprawa snu, apetytu i redukcja bólu – efekty dobrze udokumentowane dla olanzapiny – mogą pośrednio wspierać odporność.

Warto zaznaczyć, że stan zapalny (mierzony poprzez NLR) u pacjentów onkologicznych jest złożonym zjawiskiem. Z jednej strony, wysoki NLR wiąże się z gorszym rokowaniem, z drugiej – umiarkowany wzrost może stymulować pewne elementy odporności. Olanzapina, obniżając NLR, może redukować przewlekły stan zapalny, który sprzyja progresji nowotworu.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Chociaż wyniki są obiecujące, badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, jego retrospektywny charakter ogranicza możliwość kontroli wszystkich zmiennych – pacjenci nie byli losowo przydzielani do grup, a różnice w leczeniu wynikały z praktyki klinicznej różnych zespołów medycznych. Po drugie, mała liczebność grup (33 pacjentów w grupie leczonej, 38 w kontrolnej) oraz brak stratyfikacji według typu histologicznego i stadium zaawansowania zmniejszają moc statystyczną i możliwość uogólnienia wyników.

Badanie nie oceniało przeżywalności całkowitej ani czasu do progresji, co byłoby kluczowe dla potwierdzenia korzyści klinicznych. Choć wzrost CD3, CD4 i NK oraz obniżenie NLR mogą sugerować lepsze rokowanie, brakuje bezpośrednich dowodów na poprawę wyników długoterminowych. Ponadto, schematy chemioterapii nie były jednolicie dokumentowane i nie uwzględniono ich w analizie, co mogło wprowadzić dodatkowe zakłócenia.

Wreszcie, badanie nie obejmowało długoterminowej obserwacji – oceniano jedynie efekty po 4 tygodniach terapii. Nie wiadomo, czy poprawa parametrów immunologicznych i stanu psychicznego utrzymuje się w dłuższym okresie, ani jak wpływa na odpowiedź na chemioterapię czy immunoterapię.

Czy warto rozważyć olanzapinę jako terapię wspomagającą w onkologii?

To retrospektywne badanie dostarcza wstępnych, ale obiecujących dowodów, że olanzapina – lek znany głównie z działania przeciwwymiotnego – może poprawiać funkcje immunologiczne u pacjentów z rakiem płuca cierpiących na lęk i depresję. Wzrost poziomu limfocytów CD3, CD4 i komórek NK, obniżenie NLR oraz redukcja objawów psychoemocjonalnych sugerują, że olanzapina może pełnić rolę terapii wspomagającej, wspierającej zarówno odporność, jak i jakość życia pacjentów.

Mechanizmy działania olanzapiny – antagonizm receptorów D2 i 5-HT2A, hamowanie wydzielania katecholamin, poprawa snu i apetytu – mogą synergistycznie wspierać odpowiedź immunologiczną. Jednak aby potwierdzić te wnioski, niezbędne są prospektywne badania z randomizacją z większą liczebnością, stratyfikacją według typu i stadium nowotworu oraz oceną punktów końcowych, takich jak przeżywalność całkowita i czas do progresji. Kluczowe będzie również zrozumienie, jak olanzapina wpływa na odpowiedź na immunoterapię i chemioterapię. Jeśli przyszłe badania potwierdzą te wyniki, olanzapina może stać się ważnym elementem kompleksowej opieki onkologicznej.