Czy OLZ stwarza ryzyko zaburzeń metabolicznych?
Akkermansia muciniphila łagodzi stłuszczenie wątroby wywołane olanzapiną poprzez modulację szlaku PGRMC1/SIRT1/FOXO1
Olanzapina (OLZ), lek przeciwpsychotyczny pierwszej linii stosowany w leczeniu schizofrenii, mimo wysokiej skuteczności terapeutycznej i niskiego ryzyka działań niepożądanych pozapiramidowych, wiąże się z istotnymi zaburzeniami metabolicznymi. Długotrwałe stosowanie OLZ u pacjentów ze schizofrenią zwiększa ryzyko rozwoju metabolicznej choroby stłuszczeniowej wątroby (MASLD), dawniej określanej jako niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD). Badania wykazały, że dieta wysokotłuszczowa znacząco nasila metaboliczne zaburzenia indukowane przez OLZ, co jest szczególnie istotne, ponieważ pacjenci ze schizofrenią często preferują dietę bogatą w tłuszcze.
Coraz więcej dowodów wskazuje na kluczową rolę mikrobioty jelitowej w patogenezie MASLD. Zarówno badania kliniczne, jak i eksperymenty na zwierzętach wykazały, że podawanie OLZ zmienia skład mikrobioty jelitowej, potencjalnie nasilając zaburzenia metaboliczne. W szczególności, OLZ zmniejsza liczebność Akkermansia muciniphila (AKK) u gryzoni. Co ciekawe, zmniejszona liczebność AKK obserwowana jest również u pacjentów z MASLD oraz w modelach mysich tej choroby, co sugeruje potencjalną rolę AKK w rozwoju MASLD indukowanego przez OLZ.
- OLZ jest lekiem przeciwpsychotycznym pierwszej linii w leczeniu schizofrenii
- Długotrwałe stosowanie OLZ zwiększa ryzyko rozwoju metabolicznej choroby stłuszczeniowej wątroby (MASLD)
- Dieta wysokotłuszczowa znacząco nasila metaboliczne zaburzenia wywołane przez OLZ
- OLZ zmienia skład mikrobioty jelitowej, w szczególności zmniejsza liczebność bakterii Akkermansia muciniphila (AKK)
- Lek powoduje zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych (ALT, AST) oraz markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego
Jak Akkermansia muciniphila wpływa na szlaki sygnałowe?
AKK to obiecująca bakteria jelitowa znana ze swoich korzystnych efektów w łagodzeniu zaburzeń metabolicznych poprzez wiele mechanizmów, w tym poprawę funkcji oksydacyjnej mitochondriów, modulację metabolizmu kwasów żółciowych i redukcję apoptozy indukowanej stresem oksydacyjnym w jelicie. Mechanizmy te przyczyniają się nie tylko do zmiany składu mikrobioty jelitowej, ale także poprawiają stan metaboliczny wątroby. W szczególności, AKK moduluje oś jelito-wątroba poprzez regulację szlaku sygnałowego FXR-FGF15 w jelicie i zmianę profilu kwasów żółciowych, zmniejszając tym samym poziom wtórnych kwasów żółciowych w jelicie ślepym i wątrobie.
Najnowsze badania wskazują, że korzystne efekty AKK są związane z aktywacją szlaku zależnego od progesteronowego składnika błonowego 1 (PGRMC1) w wątrobie. PGRMC1 to wielofunkcyjne białko odgrywające kluczową rolę w różnych procesach wewnątrzkomórkowych, w tym metabolizmie, transdukcji sygnału i sygnalizacji steroidowej. Moduluje ono wewnątrzkomórkową homeostazę lipidów i energii poprzez regulację syntezy i degradacji lipidów. Co istotne, PGRMC1 wykazuje wysokie powinowactwo do leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny i klozapiny.
Poza wewnątrzkomórkową sygnalizacją, PGRMC1 wpływa na metabolizm lipidów poprzez kluczową deacetylazę, czynnik wyciszający informację 1 (SIRT1), wpływając tym samym na ogólną homeostazę metaboliczną. W wątrobie SIRT1 zwiększa utlenianie kwasów tłuszczowych, hamując jednocześnie ich syntezę, co jest kluczowe dla zapobiegania akumulacji tłuszczu i progresji MASLD. Zaproponowano również związek między FOXO1 a SIRT1. SIRT1 moduluje aktywność FOXO1 poprzez deacetylację, zwiększając tym samym retencję jądrową FOXO1 i podtrzymując szlak sygnałowy zależny od FOXO1.
- AKK łagodzi uszkodzenia wątroby wywołane przez OLZ poprzez:
\- Zmniejszenie akumulacji lipidów w wątrobie
\- Normalizację ekspresji genów związanych z metabolizmem lipidów i glukozy
\- Poprawę tolerancji glukozy i insulinooporności - Bakteria działa poprzez szlak PGRMC1/SIRT1/FOXO1 w wątrobie
- Suplementacja AKK pozytywnie wpływa na skład mikrobioty jelitowej
- Uwaga: Nadmierne poziomy AKK mogą osłabiać barierę jelitową i wywoływać stan zapalny
Czy model myszy odzwierciedla kliniczne dane?
W badaniu na myszach C57BL/6J, naukowcy opracowali model MASLD indukowany przez OLZ w połączeniu z dietą wysokotłuszczową. Myszy podzielono na pięć grup eksperymentalnych, uwzględniając różne dawki AKK. Dawka OLZ została ustalona na 20 mg/kg/dzień poprzez wstrzyknięcie dootrzewnowe, aby naśladować wysoką dawkę kliniczną. Dodatkowo, myszy w grupie interwencyjnej AKK otrzymywały doustnie 200 μL/dzień kapsułki AKK, zawierającej 1 × 108 aktywnych jednostek fluorescencyjnych (AFU) AKKWB-STR-0001 (L-AKK: 1×107 AFU/kg; H-AKK: 2×107 AFU/kg). Po 8 tygodniach, przeprowadzono kompleksowe analizy, w tym ocenę parametrów metabolicznych, histologiczne badanie wątroby, analizę molekularną i sekwencjonowanie mikrobioty jelitowej.
Wyniki badania wykazały, że OLZ w połączeniu z dietą wysokotłuszczową znacząco zwiększa akumulację lipidów w wątrobie i zaburza metabolizm glukozy, wraz z zaburzeniami w składzie mikrobioty jelitowej. U myszy otrzymujących OLZ zaobserwowano zwiększony stosunek masy wątroby do masy ciała, podwyższone poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) w surowicy, oraz zwiększone stężenie czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i dialdehydu malonowego (MDA) w wątrobie, wskazujące na uszkodzenie wątroby i stres oksydacyjny.
Suplementacja AKK skutecznie łagodziła uszkodzenie wątroby indukowane przez OLZ, zmniejszając poziomy ALT, AST, TNF-α i MDA. Ponadto, AKK zmniejszała akumulację lipidów w wątrobie, co potwierdzono barwieniem Oil Red O. Na poziomie molekularnym, AKK przeciwdziałała indukowanemu przez OLZ zwiększeniu ekspresji genów związanych z syntezą lipidów (Srebp1, ACC1, SCD1) i zmniejszeniu ekspresji genów zaangażowanych w utlenianie lipidów (PPARα, CPT1A). Dodatkowo, AKK normalizowała ekspresję genów glukoneogenezy (PCK1, G6PC), które były podwyższone u myszy otrzymujących OLZ.
Podczas testu tolerancji glukozy (GTT), pole pod krzywą (AUC) w grupie HFD było znacząco wyższe niż w grupie kontrolnej, co sugeruje upośledzenie tolerancji glukozy. OLZ nie powodował dalszego pogorszenia tolerancji glukozy w grupie HFD, a suplementacja AKK w niskiej dawce poprawiała nietolerancję glukozy w porównaniu z grupą OLZ. Podobnie, podczas testu tolerancji insuliny (ITT), OLZ nie nasilał insulinooporności wywołanej przez HFD, a suplementacja AKK w niskiej dawce poprawiała insulinooporność u myszy otrzymujących OLZ. Dodatkowo, w warunkach na czczo, HFD znacząco podwyższał poziomy glukozy we krwi, insuliny w surowicy i glukagonu w surowicy. Wskaźnik HOMA-IR bezpośrednio wskazywał na występowanie insulinooporności w grupie HFD, która była łagodzona przez suplementację AKK.
Analiza mikrobioty jelitowej wykazała, że OLZ znacząco zmienia skład bakterii jelitowych, zwiększając stosunek Firmicutes do Bacteroidetes i zmniejszając względną liczebność AKK. Suplementacja AKK nie tylko zwiększała kolonizację AKK w jelicie, ale także zmniejszała względną liczebność potencjalnie szkodliwych bakterii, takich jak Lactococcus, Oscillospiraceae i Colidextribacter. Co ciekawe, zaobserwowano istotne korelacje między składem mikrobioty jelitowej a markerami metabolizmu lipidów i glukozy.
Lactococcus jest kluczową grupą mikroorganizmów w otyłości i stłuszczeniu wątroby. Badania wykazały, że liczebność Lactococcus wzrasta u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową, a jego względna liczebność jest dodatnio skorelowana z poziomami insuliny w surowicy, LPS, TC i TG w wątrobie. Lactococcus należy do rodziny bakterii kwasu mlekowego, które głównie przekształcają laktozę z produktów mlecznych w kwas mlekowy. Receptor kwasu mlekowego GPR81 jest aktywowany przez kwas mlekowy produkowany przez mikrobiotę jelitową, wpływając na rozkład tłuszczu i potencjalnie prowadząc do zaburzeń metabolizmu lipidów. Ponadto, Oscillibacter i Colidextribacter zostały zidentyfikowane jako mikroby jelitowe związane z zapaleniem i są wysoce wzbogacone w mysich modelach zapalenia okrężnicy.
Mechanistycznie, badanie wykazało, że OLZ hamuje ekspresję PGRMC1, deacetylazy sirtuin 1 (SIRT1) i zmniejsza fosforylację czynnika transkrypcyjnego FOXO1 w wątrobie. Suplementacja AKK przywracała ekspresję PGRMC1, aktywowała SIRT1 i zwiększała stosunek p-FOXO1/FOXO1, co sugeruje, że szlak PGRMC1/SIRT1/FOXO1 może pośredniczyć w korzystnych efektach AKK.
FOXO1 odgrywa kluczową rolę w regulacji kluczowych genów zaangażowanych w metabolizm glukozy i lipidów, a jego dysregulacja przyczynia się do rozwoju MASLD. Nadekspresja FOXO1 prowadzi do podwyższenia ekspresji genów takich jak SREBP-1c, FAS, ACC i SCD1, które promują syntezę trójglicerydów. Gdy sygnalizacja insulinowa jest zaburzona, aktywność FOXO1 wzrasta, napędzając ekspresję genów G6PC i PCK1, co skutkuje nadmierną produkcją glukozy. Dodatkowo, FOXO1 zwiększa sygnalizację Akt i hamuje ekspresję PPARα, zmniejszając tym samym utlenianie kwasów tłuszczowych.
Podsumowując, AKK wykazuje obiecujący potencjał w łagodzeniu MASLD indukowanego przez OLZ, potencjalnie poprzez regulację szlaku PGRMC1/SIRT1/FOXO1. Wyniki te sugerują, że suplementacja AKK może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu metabolicznych działań niepożądanych OLZ u pacjentów ze schizofrenią. Jednak potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw terapeutycznych efektów AKK i zoptymalizować jego zastosowanie kliniczne.
Chociaż AKK ma korzystny wpływ na metabolizm, nadmierne poziomy mogą zaburzać rozkład mucyny, osłabiać barierę jelitową i wywoływać stan zapalny (np. IL-1β, IL-6, TNF-α). W mysim modelu neoplazji jelitowej, podawanie AKK może promować rozwój raka jelita grubego poprzez zwiększenie liczby i wielkości guzów. Przyszłe badania powinny wykorzystywać techniki multi-omiczne do identyfikacji konkretnych genów/białek/metabolitów pośredniczących w terapeutycznych efektach AKK w modelach MASLD. Dodatkowo, opracowanie modelu interakcji lek-mikrobiom mogłoby ocenić, jak różne mikrobioty wpływają na metabolizm i skuteczność OLZ, zapewniając teoretyczną podstawę dla spersonalizowanych strategii leczenia.
Podsumowanie
Długotrwałe stosowanie olanzapiny (OLZ) w leczeniu schizofrenii zwiększa ryzyko rozwoju metabolicznej choroby stłuszczeniowej wątroby (MASLD), szczególnie u pacjentów stosujących dietę wysokotłuszczową. Bakteria Akkermansia muciniphila (AKK) wykazuje potencjał w łagodzeniu tych zaburzeń poprzez modulację szlaku PGRMC1/SIRT1/FOXO1. Badania na modelu mysim potwierdziły, że suplementacja AKK skutecznie zmniejsza uszkodzenia wątroby wywołane przez OLZ, redukuje akumulację lipidów oraz normalizuje ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów i glukozy. AKK pozytywnie wpływa również na skład mikrobioty jelitowej, zmniejszając liczebność potencjalnie szkodliwych bakterii. Mechanizm działania AKK opiera się na przywracaniu ekspresji PGRMC1, aktywacji SIRT1 i regulacji fosforylacji FOXO1 w wątrobie. Wyniki sugerują, że suplementacja AKK może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu metabolicznych działań niepożądanych OLZ, jednak konieczne są dalsze badania w celu optymalizacji jej zastosowania klinicznego.
Bibliografia
Chen Hui, Cao Ting, Lin ChenQuan, Jiao ShiMeng, He YiFang, Zhu ZhenYu, Guo QiuJin, Wu RenRong, Cai HuaLin and Zhang BiKui.
