Dawkowanie olanzapiny w depresji – znaczenie i interakcje lekowe

Dlaczego dawkowanie olanzapiny w depresji ma znaczenie?

Badanie retrospektywne przeprowadzone na 72 pacjentach z dużym zaburzeniem depresyjnym hospitalizowanych między grudniem 2020 a sierpniem 2023 roku miało na celu określenie optymalnego dawkowania olanzapiny z uwzględnieniem interakcji lekowych. Autorzy zastosowali modelowanie farmakokinetyczne populacji i symulację Monte Carlo do analizy wpływu różnych czynników na stężenie olanzapiny we krwi.

Duże zaburzenie depresyjne charakteryzuje się długotrwałym obniżeniem nastroju, pesymizmem i depresją, którym towarzyszą zaburzenia pamięci, zmęczenie, dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz zaburzenia funkcji poznawczych, prowadzące do pogorszenia funkcjonowania fizycznego i społecznego. Najniebezpieczniejszym objawem klinicznym jest ryzyko samobójstwa, które jest 20 razy wyższe niż u osób bez depresji. Wcześniejsze badania wykazały, że duże zaburzenie depresyjne stało się drugą najczęstszą chorobą po schorzeniach sercowo-naczyniowych, znacząco obniżając jakość życia i zwiększając zachorowalność oraz śmiertelność z powodu innych chorób.

Jakie czynniki wpływają na skuteczność olanzapiny?

Populacja badana obejmowała 17 mężczyzn i 55 kobiet w wieku od 16 do 87,9 lat o masie ciała od 40 do 92 kg. Zebrano szczegółowe dane demograficzne, wyniki badań laboratoryjnych oraz informacje o stosowanych lekach towarzyszących, wśród których znalazły się m.in. paroksetyna, duloksetyna, buspiron, klonazepam, mirtazapina i sertralina.

Olanzapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym szeroko stosowanym w leczeniu różnych zaburzeń psychicznych, w tym schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, lęku i depresji. Jej działanie sedatywne jest znacznie silniejsze niż arypiprazolu – dwie tabletki arypiprazolu odpowiadają jednej tabletce olanzapiny w klinicznie równoważnej dawce. Badania wykazały, że olanzapina może przynieść dodatkowe korzyści w terapii wielolekowej dużego zaburzenia depresyjnego. Może być również stosowana jako alternatywa dla litu u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie paroksetyną. Jednak olanzapina podlega znacznym interakcjom lekowym, a zmiany w dawkowaniu lub poziomie stężenia leku mogą łatwo wpływać na skuteczność terapii lub powodować działania niepożądane.

Jakie wyniki przyniosło modelowanie farmakokinetyczne?

W badaniu zastosowano farmakokinetykę populacyjną, która wykorzystuje model nieliniowego efektu mieszanego do ilościowej charakterystyki procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leków w populacjach. Analizowano zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych oraz wpływ zmiennych towarzyszących. Badanie monitorowania stężenia leku (TDM) przeprowadzano regularnie u wszystkich pacjentów.

W wyniku modelowania farmakokinetycznego ustalono, że masa ciała oraz jednoczesne stosowanie paroksetyny mają istotny wpływ na klirens olanzapiny. Stworzony model matematyczny uwzględniał zależność allometryczną między masą ciała a parametrami farmakokinetycznymi oraz inhibicyjny wpływ paroksetyny na metabolizm olanzapiny. Przy tej samej masie ciała, współczynnik klirensu olanzapiny wynosił 0,711:1 u pacjentów stosujących paroksetynę w porównaniu do pacjentów nieprzyjmujących tego leku.

Czy model przekłada się na konkretne rekomendacje dawkowania?

Model został zwalidowany za pomocą różnych metod, w tym analizy wykresów obserwacji względem predykcji populacyjnych i indywidualnych, bezwzględnej wartości ważonych reszt indywidualnych względem predykcji indywidualnych, ważonych reszt względem czasu, gęstości względem ważonych reszt, kwantyli ważonych reszt względem kwantyli rozkładu normalnego oraz wizualnej weryfikacji predykcyjnej (VPC) modelu. Dodatkowo zastosowano metodę bootstrap do porównania z parametrami modelu końcowego.

Przeprowadzone symulacje wykazały, że dawkowanie olanzapiny dwa razy dziennie jest korzystniejsze niż podawanie jednokrotne w ciągu doby. Na podstawie uzyskanych wyników sformułowano konkretne zalecenia dotyczące dawkowania początkowego olanzapiny w zależności od masy ciała pacjenta i jednoczesnego stosowania paroksetyny.

Jak dostosować dawkowanie olanzapiny do stosowania paroksetyny?

Dla pacjentów nieprzyjmujących paroksetyny, przy dawkowaniu jednokrotnym w ciągu doby, prawdopodobieństwo osiągnięcia stężenia terapeutycznego dla wszystkich dawek (0,1-1,0 mg/kg/dobę) było niższe niż 55,0%. Przy dawkowaniu dwa razy dziennie, zalecane dawki olanzapiny to 0,5 mg/kg/dobę dla osób o masie ciała 40-56 kg oraz 0,4 mg/kg/dobę dla osób o masie 56-100 kg. Prawdopodobieństwo osiągnięcia stężenia terapeutycznego (20-80 ng/ml) przy tych dawkach wynosiło odpowiednio 68,5-68,9% oraz 68,5-72,6%.

Dla pacjentów przyjmujących jednocześnie paroksetynę, przy dawkowaniu jednokrotnym w ciągu doby, zalecane dawki olanzapiny to 0,5 mg/kg/dobę dla osób o masie ciała 40-60 kg oraz 0,4 mg/kg/dobę dla osób o masie 60-100 kg, z prawdopodobieństwem osiągnięcia stężenia terapeutycznego odpowiednio 57,0-59,0% oraz 58,8-62,1%. Przy dawkowaniu dwa razy dziennie, zalecane dawki olanzapiny były niższe i wynosiły 0,3 mg/kg/dobę dla osób o masie ciała 40-85 kg oraz 0,2 mg/kg/dobę dla osób o masie 85-100 kg. Prawdopodobieństwo osiągnięcia stężenia terapeutycznego przy tych dawkach wynosiło odpowiednio 74,4-76,7% oraz 75,1-76,9%.

Jakie mechanizmy interakcji lekowych i ograniczenia badania warto znać?

Mechanizm interakcji między paroksetyną a olanzapiną opiera się na hamowaniu przez paroksetynę enzymu CYP2D6, który uczestniczy w metabolizmie olanzapiny. Autorzy porównali również uzyskane wyniki z wcześniejszymi badaniami dotyczącymi pacjentów ze schizofrenią, gdzie wykazano wpływ arypiprazolu na farmakokinetykę olanzapiny. W tamtym badaniu, bez arypiprazolu, przy dawkowaniu dwa razy dziennie, zalecano 0,6 mg/kg/dobę dla pacjentów o masie ciała 40-60 kg oraz 0,5 mg/kg/dobę dla pacjentów o masie 60-100 kg. Z arypiprazolem, zalecano 0,4 mg/kg/dobę dla pacjentów o masie ciała 40-100 kg.

Badanie ma pewne ograniczenia, takie jak retrospektywny charakter, stosunkowo niewielka wielkość próby oraz brak szczegółowej analizy nawyków żywieniowych pacjentów i chorób współistniejących. Przyszłe badania powinny być prowadzone prospektywnie, z większą liczbą pacjentów i bardziej kompleksową analizą dodatkowych potencjalnych czynników wpływających na farmakokinetykę olanzapiny.

Jaki wkład wnosi to badanie w praktykę kliniczną?

Jest to pierwsze badanie określające populacyjną farmakokinetykę olanzapiny u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, które może pomóc klinicystom w optymalizacji dawkowania tego leku. Badanie wyjaśnia wpływ paroksetyny na farmakokinetykę olanzapiny i umożliwia dostosowanie dawki początkowej dla pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie retrospektywne na 72 pacjentach z dużym zaburzeniem depresyjnym koncentrowało się na określeniu optymalnego dawkowania olanzapiny. Wykorzystując modelowanie farmakokinetyczne i symulację Monte Carlo, ustalono, że masa ciała pacjenta oraz jednoczesne stosowanie paroksetyny mają kluczowy wpływ na klirens olanzapiny. Wykazano, że dawkowanie dwa razy dziennie jest skuteczniejsze niż podawanie jednokrotne. Dla pacjentów nieprzyjmujących paroksetyny zalecane dawki przy dawkowaniu dwa razy dziennie wynoszą 0,5 mg/kg/dobę dla osób o masie 40-56 kg oraz 0,4 mg/kg/dobę dla osób o masie 56-100 kg. U pacjentów stosujących paroksetynę dawki powinny być niższe: 0,3 mg/kg/dobę dla osób o masie 40-85 kg oraz 0,2 mg/kg/dobę dla osób o masie 85-100 kg. Interakcja między paroksetyną a olanzapiną wynika z hamowania enzymu CYP2D6 przez paroksetynę. Jest to pierwsze badanie określające populacyjną farmakokinetykę olanzapiny u pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym, dostarczające konkretnych wskazówek dotyczących optymalizacji dawkowania.