Nowe wnioski z badań kohortowych w schizofrenii – rola układu dopełniacza

Jakie nowe wnioski z badań kohortowych w schizofrenii?

Badanie kohortowe retrospektywne przeprowadzone na 35 pacjentach z pierwszym epizodem schizofrenii (SCZ) i 35 zdrowych ochotnikach wykazało istotne zmiany w układzie dopełniacza, zarówno w aspekcie diagnostycznym, jak i w odpowiedzi na leczenie olanzapiną.

Populację badaną stanowili pacjenci hospitalizowani w Hefei Fourth People’s Hospital w Chinach między wrześniem 2020 a marcem 2022 roku. Do badania włączono osoby w wieku 18-65 lat z pierwszym epizodem schizofrenii, które nigdy wcześniej nie były leczone lekami przeciwpsychotycznymi, bez historii poważnych chorób narządowych, innych zaburzeń psychicznych czy uzależnień. Grupa kontrolna składała się z 35 zdrowych ochotników dopasowanych pod względem wieku, płci i pochodzenia etnicznego. Obie grupy były porównywalne pod względem wieku, płci i BMI. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Hefei Fourth People’s Hospital, a od uczestników uzyskano świadomą zgodę.

Jak oceniono objawy i procedury laboratoryjne?

Nasilenie objawów psychiatrycznych oceniano za pomocą skal Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) oraz Assessment of Negative/Positive Symptoms (SANS/SAPS). Wszystkie oceny przeprowadzane były przez dwóch certyfikowanych psychiatrów, z ponad 10-letnim doświadczeniem klinicznym, którzy przeszli standardowe szkolenie i wykazali doskonałą zgodność między oceniającymi (ICC > 0,85). Próbki krwi żylnej pobierano od pacjentów przed leczeniem oraz po 4 tygodniach terapii olanzapiną, między godziną 7:00 a 8:00 rano. Surowicę uzyskiwano przez wirowanie i przechowywano w temperaturze -80°C do czasu analizy. Poziomy czynników dopełniacza C1, C2, C3, C4 oraz aktywność CH50 mierzono przy użyciu testów ELISA.

Czy oznaczenia dopełniacza budują precyzyjny diagnostyczny obraz?

Badanie wykazało znacząco wyższe poziomy czynników dopełniacza C2, C3, C4 oraz aktywności CH50 u pacjentów z SCZ w porównaniu do grupy kontrolnej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w poziomie C1. Analiza krzywej ROC wykazała, że panel łączący wszystkie badane składniki dopełniacza (C1, C2, C3, C4 i CH50) osiągnął wartość AUC równą 0,926, z czułością 91,4% i specyficznością 77,1% w rozróżnianiu pacjentów z SCZ od zdrowych osób. Spośród pojedynczych czynników, C3 wykazał najlepszą wartość diagnostyczną (AUC=0,758, czułość=97,1%, specyficzność=51,4%), następnie C4 (AUC=0,731) i CH50 (AUC=0,701).

Analizy korelacji wykazały pozytywny związek między poziomem C3 a nasileniem objawów negatywnych mierzonych skalą SANS (r=0,357, p=0,036) oraz negatywną korelację między poziomem C4 a ogólnym nasileniem objawów mierzonym skalą BPRS (r=-0,397, p=0,018). Po 4 tygodniach leczenia olanzapiną zaobserwowano znaczącą poprawę w zakresie objawów psychotycznych mierzonych skalami SAPS (z 28,63±15,72 do 13,34±11,06, p<0,001), SANS (z 34,60±18,57 do 21,40±17,50, p=0,001) i BPRS (z 37,06±11,10 do 22,14±11,21, p<0,001). Jednocześnie odnotowano istotne zmniejszenie poziomów C2 (z 306,73±93,55 do 108,39±26,89 mg/L, p<0,001), C3 (z 682,41±194,00 do 384,55±90,18 mg/L, p<0,001) i C4 (z 407,85±115,95 do 338,80±60,42 mg/L, p=0,006), przy jednoczesnym znaczącym wzroście aktywności CH50 (z 35,32±18,87 do 80,78±25,48 μg/L, p<0,001). Poziom C1 pozostał niezmieniony (161,17±53,32 vs 159,09±35,59 mg/L, p=0,823).

Jak terapia olanzapiną kształtuje profil immunologiczny?

Obserwowany wzrost CH50 (markera funkcjonalnej aktywności klasycznej drogi dopełniacza) przy jednoczesnym spadku poziomów C2, C3 i C4 sugeruje złożoną modulację układu dopełniacza pod wpływem olanzapiny. Zjawisko to może wynikać z kompensacyjnej aktywacji alternatywnej lub lektynowej drogi dopełniacza, zmiany dynamiki regulacyjnej poprzez immunomodulacyjne działanie olanzapiny na inhibitory dopełniacza, lub zależnych od dawki zmian metabolicznych i zapalnych wpływających na wzorce aktywacji dopełniacza.

Olanzapina, jako atypowy lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji z klasy tienobenzodiazepin, jest powszechnie stosowana w leczeniu schizofrenii. Wykazuje skuteczność w łagodzeniu objawów pozytywnych, negatywnych i związanych z nastrojem w schizofrenii, a jej korzystniejszy profil bezpieczeństwa i tolerancji w porównaniu z lekami przeciwpsychotycznymi pierwszej generacji przyczynił się do powszechnego stosowania w długoterminowych schematach terapeutycznych. Farmakologicznie olanzapina działa jako antagonista receptorów serotoninowych (5-HT2A), dopaminowych (D1, D2, D3, D4) i histaminowych (H1). Lek ten jest jednak związany z istotnymi działaniami niepożądanymi, głównie przyrostem masy ciała i zespołem metabolicznym.

Wyniki tego badania dostarczają dowodów na potencjalną rolę czynników dopełniacza w patogenezie schizofrenii i sugerują, że modulacja tych czynników przez leki przeciwpsychotyczne może przyczyniać się do ich efektów terapeutycznych. Rosnące dowody wskazują na dysregulację immunologiczną jako krytyczny czynnik etiologiczny w schizofrenii, a nieprawidłowa funkcja immunologiczna i stan zapalny przyczyniają się znacząco zarówno do patogenezy schizofrenii, jak i skuteczności interwencji terapeutycznych. Wcześniejsze badania wykazały, że wczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych może łagodzić progresję neuroimmunologiczną.

Panel łączący oznaczenia C1, C2, C3, C4 i CH50 może służyć jako potencjalny biomarker diagnostyczny do rozróżniania pacjentów z SCZ od osób zdrowych. Biorąc pod uwagę rosnące zainteresowanie terapiami ukierunkowanymi na układ dopełniacza, przyszłe badania kliniczne powinny skupić się na ocenie ich skuteczności i potencjalnych zastosowań w leczeniu schizofrenii.

Ograniczenia badania obejmują stosunkowo małą liczebność próby, retrospektywny charakter badania, brak oceny stężenia olanzapiny w surowicy oraz ograniczoną analizę wszystkich czynników dopełniacza z powodu ograniczeń finansowych. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania w celu potwierdzenia tych wyników oraz wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw obserwowanych zależności.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Hefei Fourth People’s Hospital w Chinach objęło 35 pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii i 35 zdrowych ochotników. Analiza wykazała podwyższone poziomy czynników dopełniacza C2, C3, C4 oraz aktywności CH50 u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu do grupy kontrolnej. Panel diagnostyczny łączący wszystkie badane składniki dopełniacza wykazał wysoką skuteczność w różnicowaniu pacjentów. Czterotygodniowa terapia olanzapiną doprowadziła do znaczącej poprawy objawów psychotycznych oraz istotnych zmian w poziomach składników dopełniacza, w tym obniżenia C2, C3 i C4 przy jednoczesnym wzroście CH50. Wyniki sugerują potencjalną rolę czynników dopełniacza w patogenezie schizofrenii oraz ich znaczenie jako biomarkerów diagnostycznych. Obserwowane zmiany w układzie dopełniacza pod wpływem leczenia olanzapiną wskazują na złożoną modulację immunologiczną jako jeden z mechanizmów działania leku.