Oksytocyna przeciw skutkom metabolicznym olanzapiny

Czy oksytocyna może przeciwdziałać metabolicznym skutkom olanzapiny?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu zwierzęcym oceniło potencjał oksytocyny w łagodzeniu zaburzeń metabolicznych indukowanych olanzapiną. Naukowcy z Uniwersytetu w Nairobi wykorzystali szczury Sprague-Dawley, które podzielono na grupy otrzymujące różne dawki olanzapiny (OLZ), a następnie zastosowano interwencję terapeutyczną z wykorzystaniem oksytocyny lub metforminy.

Badanie przeprowadzono na 25 samicach szczurów Sprague-Dawley w wieku 6-8 tygodni, które wybrano ze względu na ich większą podatność na rozwój zaburzeń metabolicznych indukowanych olanzapiną w porównaniu z samcami. Zwierzęta podzielono początkowo na trzy grupy: kontrolną (roztwór soli fizjologicznej), grupę otrzymującą niską dawkę olanzapiny (4 mg/kg) oraz grupę otrzymującą wysoką dawkę olanzapiny (8 mg/kg). Po sześciu tygodniach fazy indukcyjnej, grupa otrzymująca wysoką dawkę olanzapiny została podzielona na trzy podgrupy: kontrolę negatywną (nadal otrzymującą tylko OLZ), grupę testową (OLZ + oksytocyna 1 mg/kg) oraz kontrolę pozytywną (OLZ + metformina 500 mg/kg).

Jakie korzyści metaboliczne przynosi stosowanie oksytocyny?

Wyniki badania wykazały, że olanzapina w sposób zależny od dawki indukowała zaburzenia metaboliczne u szczurów, w tym zwiększone spożycie pokarmu, przyrost masy ciała, hiperglikemię, insulinooporność, dyslipidemię oraz stłuszczenie wątroby. Co istotne, podawanie oksytocyny przez 6 tygodni istotnie łagodziło te zaburzenia. Oksytocyna znacząco zmniejszała oreksygeniczne działanie olanzapiny, co przekładało się na zmniejszenie spożycia pokarmu i ograniczenie przyrostu masy ciała. Już w drugim tygodniu terapii oksytocyną zaobserwowano normalizację spożycia pokarmu w grupie testowej do poziomów porównywalnych z grupą kontrolną.

Szczególnie imponujące były efekty oksytocyny na parametry metaboliczne. Terapia oksytocyną normalizowała glikemię na czczo oraz poprawiała tolerancję glukozy w teście OGTT u szczurów otrzymujących olanzapinę. Ponadto, oksytocyna istotnie poprawiała profil lipidowy, obniżając poziomy cholesterolu całkowitego, triglicerydów i LDL-C, a podwyższając poziom HDL-C w porównaniu z grupą otrzymującą samą olanzapinę. Efekty te były porównywalne z działaniem metforminy, która służyła jako kontrola pozytywna.

Badanie histopatologiczne wątroby wykazało, że oksytocyna znacząco zmniejszała stłuszczenie hepatocytów indukowane olanzapiną. Analiza ilościowa wykazała redukcję obszaru steatozy z około 25% w grupie otrzymującej samą olanzapinę do około 10% w grupie leczonej oksytocyną. Ponadto, terapia oksytocyną zmniejszała masę wątroby, indeks wątrobowy oraz zawartość triglicerydów w wątrobie do wartości porównywalnych z grupą kontrolną.

Oksytocyna wykazała również znaczący wpływ na masę tkanki tłuszczowej trzewnej. Badacze analizowali masę tkanki tłuszczowej krezkowej, zaotrzewnowej i osierdziowej, stwierdzając istotne zmniejszenie akumulacji tłuszczu u szczurów leczonych oksytocyną w porównaniu z grupą otrzymującą samą olanzapinę. Całkowita masa tkanki tłuszczowej trzewnej w grupie testowej była porównywalna z grupą kontrolną, co sugeruje, że oksytocyna skutecznie zapobiega otyłości centralnej indukowanej olanzapiną.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw regulacji metabolicznej?

Mechanizm działania oksytocyny w przeciwdziałaniu metabolicznym efektom olanzapiny jest złożony i obejmuje zarówno działanie centralne, jak i obwodowe. W ośrodkowym układzie nerwowym oksytocyna aktywuje neurony POMC w jądrze łukowatym, hamując łaknienie. Dodatkowo, wpływa na szlaki nagrody w obszarze brzusznym nakrywki i jądrze półleżącym, modulując hedonistyczne aspekty przyjmowania pokarmu. Na poziomie obwodowym oksytocyna zwiększa wrażliwość na insulinę, promuje lipolizę i β-oksydację kwasów tłuszczowych oraz hamuje lipogenezę, przeciwdziałając gromadzeniu tłuszczu w tkankach trzewnych i wątrobie.

Olanzapina wywiera swoje oreksygeniczne działanie głównie poprzez antagonizm receptorów histaminowych H1 i serotoninowych 5-HT2C, prowadząc do aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK) i zwiększenia ekspresji neuropeptydu Y (NPY) oraz białka AgRP w podwzgórzu. Oksytocyna przeciwdziała tym efektom, aktywując neurony POMC i indukując uczucie sytości. Na poziomie obwodowym olanzapina stymuluje lipogenezę poprzez aktywację białka wiążącego element regulatorowy steroli (SREBP-1) i hamuje lipolizę, co prowadzi do akumulacji lipidów. Oksytocyna działa przeciwstawnie, zwiększając ekspresję receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR), które stymulują β-oksydację kwasów tłuszczowych.

W kontekście zaburzeń glikemii, olanzapina upośledza syntezę glikogenu w hepatocytach i mięśniach szkieletowych poprzez zakłócenie sygnalizacji insulinowej, w tym zmniejszenie fosforylacji substratu receptora insulinowego-1 i kinazy syntazy glikogenu-3 (GSK-3α/β). Oksytocyna poprawia kontrolę glikemii poprzez stymulację wydzielania insuliny i zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę. Receptory oksytocyny w trzustce pośredniczą w wydzielaniu insuliny indukowanym glukozą poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, a ponadto oksytocyna wspiera przeżycie komórek β.

Czy oksytocyna to obiecująca strategia terapeutyczna?

Wyniki tego badania sugerują, że hipofunkcja układu oksytocinergicznego może być jednym z mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń metabolicznych indukowanych olanzapiną. Modulacja tego układu przez egzogenne podawanie oksytocyny stanowi obiecującą strategię terapeutyczną w zapobieganiu i leczeniu zespołu metabolicznego związanego ze stosowaniem olanzapiny. Jest to szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że zaburzenia metaboliczne są głównym czynnikiem ograniczającym długoterminowe stosowanie olanzapiny u pacjentów psychiatrycznych.

Podczas gdy modyfikacje stylu życia pozostają preferowaną początkową interwencją w leczeniu zaburzeń metabolicznych indukowanych olanzapiną, ich skuteczność jest często ograniczona przez słabe przestrzeganie zaleceń i bezpośrednie działanie leku stymulujące apetyt. W tym badaniu metformina, lek przeciwcukrzycowy z grupy biguanidów, została użyta jako kontrola pozytywna, ponieważ wcześniej wykazano, że łagodzi zespół metaboliczny indukowany olanzapiną. Jednak oksytocyna może oferować bardziej ukierunkowane podejście terapeutyczne ze względu na jej centralne działanie w porównaniu z modyfikacjami stylu życia i metforminą. Oksytocyna bezpośrednio moduluje szlaki podwzgórzowe regulujące homeostazę energetyczną i ośrodki nagrody, zapobiegając wczesnym zmianom neuroendokrynnym, w przeciwieństwie do metforminy, która działa głównie na obwodową insulinowrażliwość.

Jakie wyzwania stoją przed przyszłymi badaniami?

Ograniczenia badania obejmują wykorzystanie modelu zwierzęcego bez schorzenia psychiatrycznego oraz brak szczegółowych analiz molekularnych potwierdzających dokładne szlaki sygnałowe. Wyłączne użycie samic szczurów zmniejsza niespójność, ale uniemożliwia ocenę możliwych różnic płciowych w odpowiedziach metabolicznych i oksytocinergicznych. Badacze nie przeprowadzili również oceny farmakokinetyki oksytocyny, która według wcześniejszych badań charakteryzuje się szybkim wzrostem stężenia w osoczu i mózgu około 30 minut po podaniu, utrzymującym się przez około godzinę. Konieczne są dalsze badania, w tym badania kliniczne, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo oksytocyny jako potencjalnego środka zapobiegającego metabolicznym efektom ubocznym olanzapiny u ludzi.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na szczurach Sprague-Dawley wykazało, że oksytocyna może skutecznie łagodzić zaburzenia metaboliczne wywołane przez olanzapinę, lek przeciwpsychotyczny szeroko stosowany w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Olanzapina, choć skuteczna terapeutycznie, wywołuje poważne skutki uboczne, w tym zwiększone spożycie pokarmu, przyrost masy ciała, hiperglikemię, insulinooporność, dyslipidemię oraz stłuszczenie wątroby. W badaniu wykazano, że sześciotygodniowa terapia oksytocyną w dawce 1 mg/kg istotnie zmniejszała te zaburzenia metaboliczne. Oksytocyna normalizowała spożycie pokarmu już w drugim tygodniu terapii, poprawiała glikemię na czczo i tolerancję glukozy, korzystnie modyfikowała profil lipidowy oraz redukowała stłuszczenie wątroby i akumulację tkanki tłuszczowej trzewnej do poziomu zbliżonego do grupy kontrolnej. Efekty te były porównywalne z działaniem metforminy. Mechanizm działania oksytocyny obejmuje zarówno centralne modulowanie apetytu poprzez aktywację neuronów POMC w podwzgórzu, jak i obwodowe efekty metaboliczne, takie jak zwiększenie wrażliwości na insulinę, stymulacja lipolizy i β-oksydacji kwasów tłuszczowych oraz hamowanie lipogenezy. Oksytocyna przeciwdziała oreksygenicznemu działaniu olanzapiny, która aktywuje AMPK i zwiększa ekspresję NPY oraz AgRP poprzez antagonizm receptorów H1 i 5-HT2C. Wyniki sugerują, że hipofunkcja układu oksytocinergicznego może być jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za metaboliczne skutki uboczne olanzapiny, a modulacja tego układu stanowi obiecującą strategię terapeutyczną. Oksytocyna może oferować przewagę nad metforminą ze względu na swoje bezpośrednie działanie na ośrodkowe mechanizmy regulacji homeostazy energetycznej. Ograniczenia badania obejmują wykorzystanie modelu zwierzęcego bez schorzenia psychiatrycznego, brak szczegółowych analiz molekularnych oraz wyłączne użycie samic, co uniemożliwia ocenę różnic płciowych. Konieczne są dalsze badania kliniczne w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa oksytocyny u pacjentów przyjmujących olanzapinę.