Olanzapina w profilaktyce CINV – luka między wytycznymi a praktyką

Czy olanzapina jest niedoceniana w profilaktyce CINV?

Nudności i wymioty wywołane chemioterapią (CINV) od dekad pozostają jednymi z najbardziej dokuczliwych działań niepożądanych leczenia przeciwnowotworowego. Już w badaniu z 1983 roku pacjenci wskazywali CINV jako najcięższe objawy chemioterapii, a mimo postępu w farmakoterapii, w 2022 roku nudności nadal plasują się w pierwszej piątce najczęstszych i najtrudniejszych do zniesienia dolegliwości. CINV nie tylko obniża jakość życia i zaburza codzienne funkcjonowanie, ale również prowadzi do niepotrzebnych wizyt w oddziałach ratunkowych, hospitalizacji i generuje znaczące koszty ekonomiczne.

Od 2017 roku główne towarzystwa onkologiczne (ASCO, NCCN, MASCC/ESMO) rekomendują czterolekowy schemat profilaktyki przed wysoce emetogenną chemioterapią (HEC) – obejmujący deksametazon, antagonistę receptora 5-HT3 (np. ondansetron), antagonistę receptora NK1 (np. aprepitant) oraz olanzapinę. Olanzapina – atypowy neuroleptyk dostępny w tanich preparatach generycznych – w kluczowym badaniu Navari wykazała znaczącą poprawę kontroli objawów CINV. Mimo to dane z praktyki klinicznej wskazują na jej rażąco niskie stosowanie: przed 2017 rokiem poniżej 2% pacjentów rozpoczynających HEC otrzymywało olanzapinę, a w 2021 roku – zaledwie 14%.

Jakie czynniki wpływają na przepisywanie olanzapiny w praktyce?

Autorzy przeprowadzili retrospektywne badanie kohortowe w celu oceny wzorców przepisywania olanzapiny w profilaktyce CINV u dorosłych pacjentów rozpoczynających HEC. Badanie objęło dane z elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR) z akademickiego centrum medycznego oraz 7 afiliowanych ośrodków onkologicznych w Północnej Karolinie. Do analizy włączono 878 pacjentów w wieku ≥21 lat, którzy w 2022 roku rozpoczęli leczenie HEC obejmujące cisplatynę, karmustynę, dakarbazinę, mechloretaminę, streptozocynę lub schemat cyklofosfamid + antracyklina (AC) u kobiet z rakiem piersi.

Badacze przyjęli wielopoziomową ramę koncepcyjną, zakładając, że przepisywanie leków i zgodność z wytycznymi zależą od czynników na poziomie pacjenta (wiek, rasa, współchorobowość), organizacji (typ ośrodka: akademicki vs społecznościowy) oraz społeczności (status społeczno-ekonomiczny, lokalizacja miejska/wiejska). Głównym punktem końcowym było profilaktyczne przepisanie olanzapiny w okresie od 30 dni przed do dnia podania pierwszej dawki HEC. Dodatkowo oceniano „późne” przepisanie olanzapiny (≥1 dzień po HEC, do 30 dni) jako wskaźnik niedostatecznej kontroli objawów.

Które grupy pacjentów najrzadziej otrzymują olanzapinę?

Analiza jednoczynnikowa wykazała, że pacjenci z profilaktycznym przepisaniem olanzapiny byli istotnie młodsi (p<0,001), rzadziej rasy białej (65,7% vs 71,3%, p=0,02), częściej pochodzenia latynoskiego (8,0% vs 3,5%, p=0,006), rzadziej byli aktualnymi palaczami (11,7% vs 15,4%, p=0,04) i mieli niższy wskaźnik współchorobowości (38,0% vs 25,6% z CCI 1-2, p<0,001). Rozkład typów nowotworów różnił się znacząco (p<0,001): pacjenci z olanzapiną częściej mieli nowotwory hematologiczne (46,0% vs 13,0%), a rzadziej raka głowy i szyi (7,3% vs 26,5%) lub piersi (19,0% vs 27,7%).

W analizie wieloczynnikowej, po kontroli zmiennych zakłócających, kluczowe czynniki związane z niższym przepisywaniem olanzapiny to:

• Typ nowotworu: W porównaniu z nowotworami hematologicznymi, pacjenci z rakiem piersi mieli skorygowany OR (aOR) = 0,13 (95% CI: 0,07–0,23), przewodu pokarmowego aOR = 0,20 (0,04–0,94), ginekologicznym aOR = 0,14 (0,03–0,69) i głowy/szyi aOR = 0,17 (0,05–0,66).
• Schemat chemioterapii: Względem schematu AC, cisplatyna miała aOR = 0,20 (0,06–0,70), a karmustyna aOR = 0,02 (0,00–0,48).
• Miejsce leczenia: Pacjenci leczeni w ośrodkach społecznościowych mieli aOR = 0,40 (0,27–0,61) w porównaniu z centrum akademickim.
• Odległość od ośrodka: Zamieszkujący >32 mil od centrum mieli wyższe szanse na olanzapinę: aOR = 1,95 (1,08–3,58) vs 0–6 mil.
• Dochód per capita społeczności: Pacjenci z obszarów o niskich dochodach (<25 tys. USD) mieli aOR = 0,49 (0,25–0,93), a z dochodami niższymi-średnimi (25–49 tys. USD) aOR = 0,50 (0,32–0,78) w porównaniu z dochodami średnimi-wysokimi (≥50 tys. USD).

Co istotne, spośród 578 pacjentów bez profilaktycznej olanzapiny, 72 osoby (12,5%) otrzymały ją w ciągu 30 dni po pierwszej dawce HEC (mediana: 14 dni), co sugeruje niedostateczną kontrolę objawów i „reaktywne” przepisywanie leku zamiast prewencji.

Dlaczego występują dysproporcje w przepisywaniu olanzapiny?

Wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia o powolnym wdrażaniu olanzapiny do praktyki klinicznej. O’Sullivan i wsp. wykazali <1% stosowania w latach 2006–2015, Roeland i wsp. – 3% w latach 2012–2018, a Childs i wsp. – wzrost z 1,4% w 2016 do 13,9% w 2021 roku. Obecne badanie pokazuje wzrost do 34%, co nadal pozostaje daleko od optymalnego poziomu. Kluczowym nowym odkryciem jest znacząco niższe przepisywanie w ośrodkach społecznościowych mimo praktycznie uniwersalnego stosowania trójlekowego schematu bazowego.

Autorzy wskazują na wielopoziomowe bariery w zapewnianiu opieki zgodnej z wytycznymi. Onkolodzy zgłaszają trudności w nadążaniu za licznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia wspomagającego, co wynika z rosnącej złożoności terapii przeciwnowotworowych. Dodatkowo objawy CINV często nie są rutynowo monitorowane, a pacjenci mogą wahać się przed zgłaszaniem ich nasilenia z obawy przed redukcją dawki chemioterapii lub błędnym przekonaniem, że ciężkie objawy świadczą o skuteczności leczenia.

Jak poprawić wdrażanie wytycznych w praktyce klinicznej?

Badanie ilustruje, że zachowania przepisujące i zgodność z wytycznymi kształtują nie tylko czynniki kliniczne, ale również struktury systemu opieki zdrowotnej i społeczne determinanty zdrowia na poziomie społeczności. Te wielopoziomowe wpływy przyczyniają się do nierówności w jakości opieki – i prawdopodobnie w wynikach leczenia – które nie są związane z samą chorobą czy charakterystyką kliniczną pacjentów.

Autorzy proponują konkretne rozwiązania mające na celu zmniejszenie luki między dowodami a praktyką:

• Integracja z EHR: Wbudowanie rekomendacji opartych na dowodach jako domyślnych zestawów zleceń w systemach elektronicznej dokumentacji medycznej może promować spójne i zgodne z wytycznymi przepisywanie w momencie podejmowania decyzji klinicznych.
• Edukacja i wsparcie: Konieczne są ukierunkowane programy edukacyjne dla klinicystów, szczególnie w ośrodkach społecznościowych, dotyczące korzyści z profilaktycznego stosowania olanzapiny.
• Monitorowanie objawów: Rutynowe pomiary i raportowanie objawów CINV mogą ułatwić identyfikację pacjentów wymagających intensyfikacji profilaktyki.
• Adresowanie barier społecznych: Zrozumienie, czy dysproporcje wynikają z dziedzictwa świadomości kosztów, obaw o działania niepożądane czy luk komunikacyjnych związanych z niższym poziomem wiedzy zdrowotnej, wymaga dalszych badań i ukierunkowanych interwencji.

Wczesne doświadczenia z CINV silnie przewidują nasilenie objawów w kolejnych cyklach chemioterapii, co czyni opóźnione przepisywanie skutecznego leku profilaktycznego straconą szansą na zapobieganie objawom. Jak podkreślają autorzy: „Opóźnione przepisywanie skutecznego leku przeciwwymiotnego stanowi straconą okazję do zapobiegania objawom”.

Jakie są ograniczenia badania?

Autorzy wskazują kilka istotnych ograniczeń. Po pierwsze, szacunki niedostatecznego stosowania olanzapiny są prawdopodobnie konserwatywne, ponieważ opierają się na zleceniach w EHR w stosunkowo szerokim oknie czasowym (30 dni przed HEC), co nie odzwierciedla rzeczywistego przyjmowania leku przez pacjentów ani ich przestrzegania zaleceń. Takie podejście było konieczne ze względu na brak danych o podawaniu leków doustnych w EHR.

Po drugie, badanie przeprowadzono w ramach pojedynczego systemu opieki zdrowotnej (centrum akademickie i afiliowane ośrodki społecznościowe), co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne instytucje czy systemy opieki. Wreszcie, retrospektywny charakter badania pozwala jedynie na identyfikację powiązań, nie zaś wnioskowanie przyczynowo-skutkowe dotyczące predyktorów stosowania olanzapiny.

Co to oznacza dla praktyki onkologicznej?

Badanie wykazało utrzymujące się niedostateczne i nierówne przepisywanie olanzapiny w profilaktyce CINV u pacjentów otrzymujących HEC, mimo silnych dowodów klinicznych, przystępności cenowej i włączenia do głównych wytycznych. Jedynie 34% pacjentów otrzymało profilaktyczną olanzapinę przed pierwszą dawką chemioterapii, a 12,5% wymagało „reaktywnego” przepisania leku po wystąpieniu objawów. Analiza wieloczynnikowa ujawniła, że zarówno czynniki kliniczne (typ nowotworu, schemat chemioterapii), jak i kontekstualne (miejsce leczenia, odległość od ośrodka, status społeczno-ekonomiczny społeczności) istotnie wpływają na szanse otrzymania tego leku.

Szczególnie niepokojące są dysproporcje między ośrodkami akademickimi a społecznościowymi oraz nierówności związane z dochodami społeczności, które przyczyniają się do nierównego obciążenia objawami, zwłaszcza wśród populacji niedostatecznie obsługiwanych. Aby zamknąć tę lukę między dowodami a praktyką, centra onkologiczne i towarzystwa profesjonalne muszą intensyfikować wysiłki w celu integracji aktualnych wytycznych dotyczących opieki wspomagającej we wszystkich placówkach oraz adresować wielopoziomowe bariery w równym dostępie do leków przeciwwymiotnych. Wbudowanie rekomendacji jako domyślnych zestawów zleceń w systemach EHR może być praktycznym sposobem promowania spójnego przepisywania zgodnego z wytycznymi w momencie podejmowania decyzji klinicznych.