Olanzapina w terapii przeciwwymiotnej TACE – przełomowe wyniki badań

Czy olanzapina rewolucjonizuje terapię przeciwwymiotną w TACE?

Olanzapina skutecznie zapobiega nudnościom i wymiotom po chemoembolizacji wątroby z cisplatyną – wyniki badania

Rak wątroby, zajmujący szóste miejsce wśród najczęściej występujących nowotworów na świecie, stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne. Rak wątrobowokomórkowy (HCC) odpowiada za około 90% przypadków pierwotnego raka wątroby, a jego częstość występowania ma osiągnąć milion przypadków rocznie do 2025 roku. Chemoembolizacja przeztętnicza (TACE) jest szeroko stosowaną metodą leczenia nieoperacyjnego HCC w stadium pośrednim, umożliwiającą selektywne dostarczanie chemioterapeutyków i materiałów embolizacyjnych do guza przy jednoczesnym zachowaniu funkcji okolicznej tkanki wątroby. TACE jest również wykonywana w wybranych przypadkach wczesnego stadium, gdy resekcja lub ablacja falami radiowymi nie jest możliwa.

Jednym z głównych problemów związanych z TACE jest zespół poembolizacyjny, objawiający się dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi, gorączką, bólem brzucha i leukocytozą. Nudności i wymioty są szczególnie częste zarówno z powodu samego zespołu, jak i silnie emetogennych właściwości cisplatyny – standardowego chemioterapeutyku stosowanego w TACE. Cisplatyna jest klasyfikowana jako wysoce emetogenna chemioterapia (HEC), powodująca wymioty u ponad 90% pacjentów bez profilaktyki przeciwwymiotnej. Objawy te nie tylko obniżają jakość życia pacjentów, ale także przyczyniają się do słabego przestrzegania zaleceń terapeutycznych, potencjalnie zagrażając wynikom terapeutycznym.

Standardowy schemat przeciwwymiotny w przypadku HEC składa się z potrójnej terapii: antagonisty receptora neurokininowego-1 (NK1), antagonisty receptora 5-hydroksytryptaminy (5-HT) oraz deksametazonu. Jednak mimo tego podejścia, nudności i wymioty – szczególnie w fazie opóźnionej, występującej ponad 24 godziny po chemioterapii – pozostają niewystarczająco kontrolowane. “Mimo stosowania standardowej terapii przeciwwymiotnej, kontrola objawów w fazie opóźnionej pozostaje wyzwaniem klinicznym” – wskazują autorzy badania.

Olanzapina, atypowy lek przeciwpsychotyczny o właściwościach przeciwwymiotnych, hamuje działanie wielu receptorów neuroprzekaźnikowych zaangażowanych w powstawanie nudności i wymiotów, w tym receptorów dopaminowych, serotoninowych, histaminowych i adrenergicznych. Badania kliniczne wykazały, że dodanie olanzapiny do konwencjonalnej terapii przeciwwymiotnej znacznie poprawia zapobieganie nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią systemową, co doprowadziło do jej włączenia do wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) dla HEC, w tym schematów opartych na cisplatynie.

Pomimo ustalonej roli olanzapiny w chemioterapii systemowej, jej stosowanie w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych TACE pozostawało niezbadane. Obecnie istnieją ograniczone dowody dotyczące optymalnych strategii przeciwwymiotnych dla TACE, a żadne badania nie oceniały konkretnie skuteczności olanzapiny w tym kontekście. W odpowiedzi na tę lukę badawczą, japońscy naukowcy przeprowadzili prospektywne badanie interwencyjne oceniające skuteczność przeciwwymiotną olanzapiny dodanej do konwencjonalnej potrójnej terapii przeciwwymiotnej u pacjentów z HCC poddawanych TACE z cisplatyną. Dodatkowo oceniono profil bezpieczeństwa olanzapiny w tej populacji, biorąc pod uwagę, że wielu pacjentów z HCC to osoby starsze lub z marskością wątroby, co może wpływać na metabolizm leków i tolerancję.

Jak zaplanowano badanie i oceniono efekty terapii?

Badanie przeprowadzono w Szpitalu Uniwersyteckim Kagawa między styczniem 2021 a grudniem 2022 roku. Zakwalifikowano do niego pacjentów w wieku co najmniej 20 lat z HCC, zaplanowanych do TACE, w stadium TNM I, II lub III (według 6. edycji LCSGJ). Wykluczono pacjentów z zaawansowaną chorobą, przerzutami pozawątrobowymi, znaczną dysfunkcją wątroby (klasa C w skali Child-Pugh), ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub znaczną dysfunkcją serca (klasa III-IV wg NYHA).

Wszyscy pacjenci otrzymali konwencjonalny potrójny schemat przeciwwymiotny, składający się z antagonistów receptora NK1, antagonistów receptora 5-HT i deksametazonu. Ze względów bezpieczeństwa, pacjenci z przeciwwskazaniami do olanzapiny (przyjmujący leki na cukrzycę lub stosujący leki przeciwpsychotyczne lub przeciwpadaczkowe) nie zostali przydzieleni do grupy olanzapiny. Pacjenci przydzieleni do grupy olanzapiny otrzymywali olanzapinę w dawce 5 mg dodatkowo do konwencjonalnej potrójnej terapii przeciwwymiotnej, podczas gdy pacjenci przydzieleni do grupy kontrolnej otrzymywali tylko konwencjonalny potrójny schemat przeciwwymiotny.

W ramach konwencjonalnej terapii przeciwwymiotnej, antagonista receptora NK1 (fosaprepitant 150 mg) był podawany pacjentom dożylnie godzinę przed TACE, a następnie antagonista receptora 5-HT (palonosetron 0,75 mg). Deksametazon podawano dożylnie w dawce 8,25 mg bezpośrednio przed TACE i 3,3 mg przez 3 kolejne dni, począwszy od dnia po TACE. Oprócz tej potrójnej kombinacji przeciwwymiotnej, pacjenci w grupie olanzapiny zaczynali przyjmować 5 mg olanzapiny doustnie przed snem w dniu poprzedzającym TACE, kontynuując do dnia 5.

TACE obejmowało wprowadzenie cewnika do tętnicy wątrobowej podczas leczenia w połączeniu z angiografią CT w celu dokładnego zlokalizowania guza i jego tętnicy odżywczej, unikając w ten sposób niepotrzebnego wstrzyknięcia cisplatyny lub substancji embolizacyjnych do tętnicy. Mikrocewnik wprowadzano jak najbardziej selektywnie do tętnicy wątrobowej odżywiającej guz. Wymaganą dawkę cisplatyny zemulgowanej z lipiodolem wstrzykiwano z górnym limitem 100 mg, a następnie wstrzykiwano gąbkę żelatynową o wymiarach 1 mm jako materiał embolizujący, aż do całkowitej embolizacji naczynia odżywczej guz.

Pacjenci rejestrowali elementy związane z nudnościami i wymiotami oraz wypełniali kwestionariusz dotyczący objawów 12 godzin po TACE i co 24 godziny po tym. Oceniano częstość i czas pierwszych wymiotów, stopień nudności w skali Likerta (0 = brak nudności, 1 = łagodne nudności, 2 = umiarkowane nudności, 3 = silne nudności), częstość i czas pierwszego podania leku ratunkowego, stopień utraty apetytu (0 = wcale, 1 = trochę, 2 = dość mocno, 3 = bardzo mocno) oraz nasilenie senności (0 = wcale, 1 = trochę, 2 = dość mocno, 3 = bardzo mocno). Lekarze prowadzący oceniali pacjentów co 24 godziny pod kątem przewidywanych działań niepożądanych po podaniu olanzapiny, w tym zaparć, czkawki, senności, bezsenności, suchości w ustach i zawrotów głowy, zgodnie z wersją 5.0 Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka. Na koniec okresu obserwacji pacjenci odpowiadali na kwestionariusz dotyczący ich zadowolenia z terapii przeciwwymiotnej w 7-punktowej skali (0 = bardzo zadowolony, 1 = zadowolony, 2 = raczej zadowolony, 3 = dość zadowolony, 4 = raczej niezadowolony, 5 = niezadowolony, 6 = bardzo niezadowolony).

Główne punkty końcowe obejmowały całkowitą odpowiedź przeciwwymiotną (aCR) definiowaną jako brak wymiotów lub odruchu wymiotnego i brak konieczności stosowania ratunkowych leków przeciwwymiotnych, całkowitą kontrolę (CC) definiowaną jako osiągnięcie aCR przy doświadczaniu co najwyżej łagodnych nudności, oraz całkowitą kontrolę totalną (TC) definiowaną jako osiągnięcie aCR bez jakichkolwiek nudności. Wyniki oceniano zarówno w fazie wczesnej (0-24h po TACE), jak i opóźnionej (24-120h po TACE).

Jakie rezultaty przynosi dodanie olanzapiny?

Do analizy włączono łącznie 68 pacjentów z HCC poddanych TACE z cisplatyną – 31 w grupie olanzapiny i 37 w grupie kontrolnej. Mediana wieku wynosiła 75 lat (57-86) w grupie olanzapiny i 71 lat (42-82) w grupie kontrolnej. Nie stwierdzono istotnych różnic w wyjściowej charakterystyce pacjentów, takiej jak wskaźnik masy ciała (BMI), stan sprawności, etiologia, czynność wątroby, czynność nerek, markery nowotworowe, stadium kliniczne, dawka cisplatyny i embolizacja segmentu wątroby. Jedyną znaczącą różnicą był brak pacjentów z cukrzycą w grupie olanzapiny (ze względu na przeciwwskazanie) w porównaniu do 70,3% pacjentów z cukrzycą w grupie kontrolnej.

Wyniki badania wykazały, że dodanie olanzapiny do konwencjonalnej potrójnej terapii przeciwwymiotnej znacząco poprawiło kontrolę nudności i wymiotów w fazie opóźnionej u pacjentów poddawanych TACE z cisplatyną. Chociaż obie grupy wykazały podobne wskaźniki aCR w ciągu pierwszych 24 godzin (90,3% vs 89,2%), to w fazie opóźnionej (24-120h) grupa olanzapiny osiągnęła znacznie wyższe wskaźniki aCR (96,8% vs 75,7%, p<0,05), CC (96,8% vs 67,6%, p<0,01) i TC (93,5% vs 64,9%, p<0,01).

Jeśli chodzi o efekty terapeutyczne samego TACE, oceniane na podstawie kryteriów mRECIST w badaniu CT z kontrastem wykonanym 1-3 miesiące po TACE, całkowity wskaźnik odpowiedzi (tCR + PR) wyniósł 74,2% i 70,3%, a wskaźnik kontroli choroby (tCR + PR + SD) wyniósł 93,5% i 86,5% odpowiednio dla grupy olanzapiny i kontrolnej. Efekty terapeutyczne TACE w obu grupach nie różniły się istotnie, co wskazuje, że dodanie olanzapiny nie wpłynęło negatywnie na skuteczność podstawowego leczenia.

Co szczególnie istotne, pacjenci w grupie olanzapiny wyrazili znacznie wyższy poziom satysfakcji z leczenia przeciwwymiotnego – 93,5% pacjentów było bardzo zadowolonych lub zadowolonych, w porównaniu do zaledwie 32,4% w grupie kontrolnej. “Nasze wyniki wyraźnie wskazują, że dodanie olanzapiny do standardowego schematu przeciwwymiotnego znacząco poprawia komfort pacjentów, szczególnie w fazie opóźnionej po TACE” – podkreślają badacze.

Interesujące dane pochodzą również z porównania wyników u siedmiu pacjentów z grupy olanzapiny, którzy przeszli drugi zabieg TACE z cisplatyną, ale bez olanzapiny, w ciągu 6 miesięcy. Wszyscy ci pacjenci osiągnęli aCR, CC i TC w ciągu 120 godzin po pierwszym TACE z olanzapiną, natomiast po drugim TACE bez olanzapiny u kilku pacjentów nie uzyskano dobrej kontroli objawów. Dodatkowo, wskaźniki satysfakcji były wyższe dla pierwszego TACE, co wskazuje na większe zadowolenie pacjentów z efektu przeciwwymiotnego.

Czy olanzapina jest bezpieczna i jak działa?

Analiza metodą Kaplana-Meiera wykazała, że wskaźniki aCR do 24 godzin były podobne dla grup olanzapiny i kontrolnej. Jednak różnica stopniowo stawała się widoczna po 24 godzinach i pozostawała istotna aż do 120 godzin. Analiza regresji logistycznej wykazała, że przypisanie do grupy olanzapiny było istotnie związane z aCR, z ilorazem szans wynoszącym 4,48 (95% CI 1,13-17,72; p<0,05). Ponieważ żadne dodatkowe czynniki nie osiągnęły istotności statystycznej w analizie jednowymiarowej, nie przeprowadzono analizy wielowymiarowej. Wyniki te sugerują, że dodanie olanzapiny do konwencjonalnego potrójnego schematu przeciwwymiotnego zapewniło lepszą skuteczność w fazie opóźnionej, a stosowanie olanzapiny było ważnym predyktorem osiągnięcia aCR.

Czy olanzapina jest bezpieczna u pacjentów z HCC, z których wielu ma marskość wątroby lub jest w podeszłym wieku? Badanie wykazało, że działania niepożądane związane z terapią przeciwwymiotną, takie jak zaparcia, czkawka, senność, bezsenność, suchość w ustach i zawroty głowy, występowały w grupie olanzapiny, ale wszystkie były łagodne (stopień 1) i nie ciężkie. Kilka z tych działań niepożądanych było również powszechnych w grupie kontrolnej. Działania niepożądane spowodowane przez TACE obejmowały zespół poembolizacyjny (gorączka, ból brzucha, złe samopoczucie itp.) i dysfunkcję nerek, podczas gdy działania niepożądane stopnia 3 lub wyższego obejmowały podwyższone enzymy wątrobowe, zakażenie dróg żółciowych i niewydolność wątroby.

Mechanizm leżący u podstaw redukcji wymiotów wywołanych chemioterapią przez olanzapinę pozostaje niejasny, ale zgłaszano jej wpływ na receptory serotoninowe i dopaminergiczne. Ponadto olanzapina działa na kilka kluczowych receptorów za pomocą jednego środka, co może poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów w zarządzaniu objawami żołądkowo-jelitowymi wywołanymi chemioterapią w porównaniu do stosowania wielu leków przeciwwymiotnych. Duże badanie RCT wykazujące przeciwwymiotne działanie olanzapiny wykazało, że olanzapina 10 mg w połączeniu z konwencjonalnymi potrójnymi lekami przeciwwymiotnymi znacznie poprawiła nudności i wymioty w porównaniu do samego konwencjonalnego potrójnego schematu przeciwwymiotnego u pacjentów leczonych antracykliną plus cyklofosfamidem i chemioterapią systemową opartą na cisplatynie. Inne badanie RCT wykazało, że olanzapina 5 mg w połączeniu z konwencjonalną potrójną terapią przeciwwymiotną była korzystna u pacjentów otrzymujących chemioterapię systemową opartą na cisplatynie.

Jak wdrożyć nowe strategie przeciwwymiotne w praktyce?

Jakie są ograniczenia tego badania? Po pierwsze, było to jednoośrodkowe, prospektywne badanie interwencyjne z ograniczoną wielkością próby. Ponadto, otwarty charakter badania mógł wprowadzić błąd systematyczny, szczególnie w ocenie subiektywnych wyników. Przyszłe badania stosujące randomizowany, podwójnie zaślepiony projekt z większą wielkością próby są potrzebne do potwierdzenia tych wyników. Po drugie, ze względu na znany wpływ olanzapiny na metabolizm glukozy, pacjenci przyjmujący leki na cukrzycę zostali wykluczeni z grupy olanzapiny, podczas gdy pacjenci z cukrzycą zostali włączeni do grupy kontrolnej. Podejście to mogło wprowadzić błąd selekcji i różnice wyjściowe między grupami. Przyszłe badania powinny zbadać możliwość bezpiecznego włączenia pacjentów z cukrzycą do grupy olanzapiny, z dokładnym monitorowaniem metabolicznych działań niepożądanych, lub zastosować statystyczne dostosowania w celu złagodzenia tych nierównowag. Po trzecie, badanie koncentrowało się wyłącznie na TACE opartym na cisplatynie; skuteczność olanzapiny u pacjentów poddawanych TACE z innymi środkami chemioterapeutycznymi – takimi jak epirubicyna lub miriplatin, które mają niższy potencjał emetogenny – pozostaje do ustalenia. Zbadanie, czy olanzapina zapewnia podobne korzyści w tych alternatywnych schematach, mogłoby dodatkowo udoskonalić strategie przeciwwymiotne dla TACE.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną? Wydaje się, że tak. Badanie dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo olanzapiny w kontrolowaniu nudności i wymiotów wywołanych TACE, szczególnie w fazie opóźnionej. Jak zauważają autorzy: “Olanzapina może być bezpiecznie stosowana do tłumienia objawów takich jak nudności i wymioty w fazie opóźnionej po TACE u pacjentów z HCC. Stosowanie olanzapiny plus konwencjonalna potrójna terapia przeciwwymiotna może stanowić nowy standard terapii przeciwwymiotnej dla pacjentów z HCC poddawanych TACE z cisplatyną.”

Pomimo tych ograniczeń, wyniki badania dostarczają nowych dowodów potwierdzających stosowanie olanzapiny do kontrolowania nudności i wymiotów wywołanych TACE. Poprawiając zarządzanie objawami w fazie opóźnionej, olanzapina ma potencjał zwiększenia komfortu pacjenta i przestrzegania leczenia, ostatecznie przyczyniając się do lepszego ogólnego zarządzania HCC. Przyszłe badania powinny mieć na celu rozszerzenie populacji pacjentów, zbadanie roli olanzapiny w różnych schematach TACE i optymalizację strategii przeciwwymiotnych w celu dalszej poprawy wyników leczenia.

W praktyce klinicznej, wyniki tego badania sugerują, że lekarze powinni rozważyć dodanie olanzapiny w dawce 5 mg do standardowego schematu przeciwwymiotnego u pacjentów z HCC poddawanych TACE z cisplatyną, szczególnie jeśli nie mają przeciwwskazań, takich jak cukrzyca. Może to znacznie poprawić kontrolę objawów w fazie opóźnionej, zwiększyć satysfakcję pacjentów i potencjalnie poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim Kagawa wykazało, że dodanie olanzapiny do standardowej potrójnej terapii przeciwwymiotnej znacząco poprawia kontrolę nudności i wymiotów u pacjentów poddawanych chemoembolizacji wątroby (TACE) z cisplatyną. W grupie otrzymującej olanzapinę osiągnięto wyższe wskaźniki całkowitej odpowiedzi przeciwwymiotnej w fazie opóźnionej (96,8% vs 75,7%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci przyjmujący olanzapinę wykazali również znacznie wyższy poziom satysfakcji z leczenia – 93,5% było bardzo zadowolonych lub zadowolonych, w porównaniu do 32,4% w grupie kontrolnej. Lek okazał się bezpieczny, powodując jedynie łagodne działania niepożądane. Wyniki sugerują, że olanzapina może stanowić nowy standard w terapii przeciwwymiotnej dla pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym poddawanych TACE z cisplatyną.