Olanzapina zwiększa skuteczność kontroli wymiotów po chemioterapii wysokodawkowej

Czy wiesz, jakie wyzwania niesie CINV u pacjentów z MM?

Nudności i wymioty indukowane chemioterapią (CINV) stanowią istotne wyzwanie w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) poddawanych wysokodawkowej terapii melfalanem (MEL) z następową autologiczną transplantacją komórek macierzystych (ASCT). Terapia ta, mimo udowodnionej skuteczności w osiąganiu całkowitej odpowiedzi i wydłużeniu czasu przeżycia wolnego od progresji w porównaniu z samą chemioterapią, wiąże się z występowaniem CINV, które istotnie obniżają jakość życia pacjentów. Wykazano, że częstość występowania CINV jest wyższa w fazie opóźnionej (24-120 godzin po chemioterapii) niż w fazie ostrej (pierwsze 24 godziny), a kontrola objawów w fazie opóźnionej pozostaje niewystarczająca.

Dotychczasowe badania wykazały, że schemat trójlekowy zawierający aprepitant (APR), antagonistę receptora serotoninowego (5-HT₃) oraz deksametazon (DEX) jest skuteczniejszy niż schemat dwulekowy w zapobieganiu CINV u pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT. Nowsze doniesienia sugerują, że schemat czterolekowy z dodatkiem olanzapiny (OLA) może przynieść dodatkowe korzyści. Badanie FOND-O wykazało, że dodanie OLA do schematu trójlekowego poprawiło wyniki klinicznie istotnego CINV, definiowanego jako całkowita odpowiedź (CR; brak wymiotów i minimalne nudności) w fazie opóźnionej. Analiza podgrup pacjentów poddawanych ASCT ujawniła, że schemat czterolekowy znacząco poprawił wskaźnik CR w fazie opóźnionej. Na podstawie tych odkryć, niektóre wytyczne dotyczące leczenia przeciwwymiotnego zalecają schemat czterolekowy zawierający OLA dla pacjentów poddawanych HSCT z zastosowaniem schematów kondycjonujących o wysokim potencjale emetogennym.

Dotychczas brakuje danych dokumentujących efekt przeciwwymiotny schematów czterolekowych zawierających OLA u japońskich pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT. Ponadto, większość badań oceniających CINV u pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT, w tym badanie FOND-O, stosowało okres obserwacji wynoszący 5 dni. Nowsze badania wykazały, że około 20% pacjentów doświadcza CINV po upływie 120 godzin (5 dni) od podania chemioterapii, sugerując potrzebę wydłużenia okresu obserwacji do 168 godzin (7 dni). Dodatkowo, wysokodawkowy MEL może być podawany w ciągu 1 dnia (200 mg/m²/dzień) lub 2 dni (100 mg/m²/dzień) przed ASCT, co może wpływać na profil toksyczności. Badanie Parmar i wsp. wykazało, że wysokodawkowy MEL podawany przez 2 dni znacząco zwiększał częstość występowania zapalenia błony śluzowej stopnia ≥ 3 w porównaniu ze schematem jednodniowym.

Jak zaprojektowano badanie i schemat leczenia?

Niniejsze badanie miało na celu ocenę efektu przeciwwymiotnego i bezpieczeństwa czterolekowego intensywnego schematu zawierającego OLA na CINV przez 7 dni po podaniu chemioterapii u japońskich pacjentów z MM leczonych jednodniowym wysokodawkowym schematem MEL/ASCT. Przeprowadzono jednoośrodkowe badanie retrospektywne w Japanese Red Cross Medical Center (Tokio, Japonia), obejmujące pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT między lipcem 2020 a marcem 2024 roku. Kryteria wykluczenia obejmowały: pacjentów, którzy doświadczyli nudności i wymiotów w ciągu 12 godzin przed rozpoczęciem wysokodawkowego MEL, pacjentów, którzy stosowali leki przeciwwymiotne w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem wysokodawkowego MEL, pacjentów, u których wystąpiły powikłania z objawami żołądkowo-jelitowymi w okresie obserwacji (np. niedrożność jelit, zapalenie trzustki) oraz pacjentów z istniejącą wcześniej cukrzycą typu 2, którzy nie mogli otrzymywać OLA, ponieważ jest przeciwwskazana w Japonii.

MEL (200 mg/m², i.v.) podawano w dniu 1, a następnie ASCT w dniu 3. Dostosowanie dawki MEL przeprowadzono według uznania lekarza, biorąc pod uwagę ogólny stan fizyczny pacjenta, w tym czynność nerek, wątroby i serca oraz inne czynniki. Pacjenci otrzymujący palonosetron (PAL, 0,75 mg i.v. w dniu 1), deksametazon (DEX, 6,6 mg i.v. w dniu 1) i aprepitant (APR, 125 mg p.o. w dniu 1 i 80 mg p.o. w dniach 2 i 3) zostali przydzieleni do grupy standardowej (lipiec 2020 do marca 2021). Pacjenci otrzymujący PAL (0,75 mg i.v. w dniu 1), DEX (9,9 mg i.v. w dniu 1 i 6,6 mg i.v. w dniu 2), APR (125 mg p.o. w dniu 1 i 80 mg p.o. w dniach 2-5) oraz OLA (5 mg p.o. w dniach 1-5) zostali przydzieleni do grupy IAR (kwiecień 2021 do marca 2024). Dawka PAL była standardową dawką zatwierdzoną dla pacjentów w wieku ≥ 18 lat w Japonii. Dawka DEX była niższa niż standardowa dawka dla HEC ze względu na ryzyko infekcji po ASCT. W dniu 1 APR podawano 1-1,5 godziny przed podaniem MEL, podczas gdy PAL i DEX podawano 30 minut przed podaniem MEL. OLA podawano po kolacji. Leki ratunkowe (metoklopramid [5 mg p.o.] lub metoklopramid [10 mg i.v.]) na przełomowe CINV były podawane według uznania lekarza.

Okres obserwacji trwał od dnia 1 do 7. Okres obserwacji został dodatkowo zdefiniowany jako: faza ostra (dzień 1 podania MEL), faza opóźniona (dzień 2 do 5), faza poza opóźnioną (dzień 6 do 7) i wszystkie fazy (dzień 1 do 7). Dane uzyskano poprzez retrospektywny przegląd elektronicznej dokumentacji medycznej. Charakterystyka pacjentów obejmowała wiek, płeć, typ MM, zrewidowany międzynarodowy system stopniowania (R-ISS), wcześniejsze leczenie, stosowanie opioidów, historię ASCT, dawki MEL i dimetylosulfotlenku (DMSO) oraz dane laboratoryjne. Wymioty definiowano jako zaobserwowane wymioty i oceniano na podstawie przeglądu elektronicznej dokumentacji medycznej zarejestrowanej przez personel pielęgniarski. Nudności (stopień 3) definiowano na podstawie stosowania całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN) zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0. Stosowanie leków ratunkowych i przestrzeganie zaleceń dotyczących leków oceniano poprzez przegląd dokumentacji podawania leków. Działania niepożądane, takie jak zaparcia, biegunka, hiperglikemia i czkawka, oceniano zgodnie z CTCAE v5.0.

Głównym punktem końcowym był wskaźnik CR (brak wymiotów i brak stosowania leków ratunkowych) w fazie opóźnionej. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały wskaźnik CR w fazie ostrej, fazie poza opóźnioną i wszystkich fazach, identyfikację czynników związanych ze wskaźnikiem CR, częstość występowania nudności (stopień 3) w każdej fazie oraz ogólną częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem we wszystkich fazach.

Jakie wyniki uzyskano w porównaniu schematów?

Dane demograficzne i opisowe porównano między grupami IAR i standardową za pomocą testu U Manna-Whitneya dla danych ciągłych oraz testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera dla danych kategorycznych. Test chi-kwadrat zastosowano do analizy wskaźnika CR w każdej fazie. Przeprowadzono jednozmienną i wielozmienną analizę regresji logistycznej z hierarchiczną metodą eliminacji wstecznej w celu identyfikacji niezależnych predyktorów wskaźnika CR. Wartość p = 0,1 zastosowano jako próg dla selekcji wstecznej. Zmienne niezależne obejmowały schemat przeciwwymiotny (grupa standardowa jako odniesienie), płeć (żeńska jako odniesienie), wiek, CrCl, dawkę MEL (%) i dawkę DMSO (g/kg) w krioprezerwowanych produktach krwiotwórczych komórek macierzystych. W HSCT sama transfuzja jest znana z powodowania działań niepożądanych, takich jak nudności i wymioty, które przypisywano toksyczności DMSO w krioprezerwowanych produktach krwiotwórczych komórek macierzystych. Test chi-kwadrat lub dokładny test Fishera zastosowano do analizy drugorzędowego punktu końcowego, jakim jest częstość występowania nudności (stopień 3) w każdej fazie. Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem skategoryzowano jako dowolny stopień lub stopień ≥ 3 i analizowano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Nie dokonano korekty dla wielokrotnych porównań w wielu punktach końcowych. Analizy przeprowadzono za pomocą SPSS Statistics (wer. 29.0, IBM Corp, Armonk, NY). Istotność statystyczną zdefiniowano jako p < 0,05.

Do badania włączono łącznie 122 pacjentów (grupa IAR, n = 68; grupa standardowa, n = 54). Nie stwierdzono istotnych różnic w charakterystyce pacjentów między obiema grupami. Głównym punktem końcowym był wskaźnik CR (brak wymiotów i brak stosowania leków ratunkowych) w fazie opóźnionej, który był znacząco wyższy w grupie IAR niż w grupie standardowej (52,9% vs. 31,4%, p < 0,05). Nie stwierdzono istotnej różnicy między obiema grupami w zakresie wskaźnika CR w fazie ostrej (94,1% vs. 90,7%). W fazie poza opóźnioną wskaźnik CR był znacząco wyższy w grupie IAR niż w grupie standardowej (61,8% vs. 31,4%, p < 0,001). We wszystkich fazach wskaźnik CR był znacząco wyższy w grupie IAR niż w grupie standardowej (44,1% vs. 25,9%, p = 0,038).

Przeprowadzono jednozmienne i wielozmienne analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji czynników związanych ze wskaźnikiem CR. Według analizy wielozmiennej, wiek był związany ze wskaźnikiem CR w fazie ostrej (skorygowany iloraz szans [aOR], 1,07; 95% przedział ufności [CI], 1,00-1,15; p = 0,049), IAR był związany ze wskaźnikiem CR w fazie opóźnionej (aOR, 2,34; 95% CI, 1,10-5,00; p = 0,028), IAR (aOR, 3,42; 95% CI, 1,58-7,42; p = 0,002) i klirens kreatyniny (CrCl) (aOR, 1,01; 95%CI, 1,02-1,03; p = 0,042) były związane ze wskaźnikiem CR w fazie poza opóźnioną, a płeć (aOR, 2,88; 95% CI, 1,26-6,57; p = 0,012) była związana ze wskaźnikiem CR we wszystkich fazach.

Oceniono również występowanie nudności (stopień 3) na podstawie odsetka pacjentów leczonych całkowitym żywieniem pozajelitowym (TPN). Nie zaobserwowano przypadków nudności w fazie ostrej. Częstość występowania nudności w fazie opóźnionej (44,1% vs. 75,9%, p < 0,001) i w fazie poza opóźnioną (66,2% vs. 90,7%, p < 0,001) była znacząco niższa w grupie IAR niż w grupie standardowej.

Czy OLA zmienia podejście do kontroli CINV?

Oceniono działania niepożądane związane z leczeniem we wszystkich fazach. Najczęstszym działaniem niepożądanym była biegunka dowolnego stopnia, która wystąpiła u 74,0% pacjentów w grupie IAR i 72,2% pacjentów w grupie standardowej. Jednakże częstość występowania biegunki stopnia ≥ 3 była znacząco niższa w grupie IAR niż w grupie standardowej (2,9% vs. 14,8%, p = 0,022). Częstość występowania zaparć dowolnego stopnia była znacząco wyższa w grupie IAR niż w grupie standardowej (43,0% vs. 22,2%, p = 0,018). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie hiperglikemii między obiema grupami. Częstość występowania czkawki dowolnego stopnia była znacząco wyższa w grupie IAR niż w grupie standardowej (57,3% vs. 11,1%, p < 0,001), a u 1 pacjenta w grupie IAR wystąpiła czkawka stopnia 3. Nie odnotowano działań niepożądanych stopnia 4 ani zdarzeń prowadzących do przerwania leczenia.

CINV nadal stanowi poważne wyzwanie dla pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT. Wysoka częstość występowania CINV w fazie opóźnionej u pacjentów poddawanych MEL/ASCT często upośledza ich zdolność do jedzenia i przyjmowania leków doustnych w okresie po transplantacji, co może wydłużyć pobyt w szpitalu. Co więcej, częstość występowania CINV u pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT jest problematyczna nie tylko w fazie opóźnionej, ale także w fazie poza opóźnioną.

Niektóre dowody wskazują, że schematy zawierające OLA mogą być lepsze niż standardowa terapia przeciwwymiotna. Badanie retrospektywne wykazało, że schematy oparte na OLA były skuteczniejsze niż schematy oparte na APR w zmniejszaniu ostrego i opóźnionego CINV oraz potrzeby stosowania leków ratunkowych. Badanie FOND-O oceniło efekt dodania OLA do schematu trójlekowego (fosaprepitant, ondansetron, DEX) u pacjentów poddawanych ASCT. Badanie wykazało znaczący wzrost wskaźnika CR u pacjentów, którzy otrzymali schemat czterolekowy zawierający OLA. Jednak schematy kondycjonujące nie są znormalizowane (stosując MEL i BEAM), a choroby docelowe w badaniu FOND-O obejmowały nie tylko MM, ale także chłoniaka nieziarniczego. Niniejsze badanie jest wyjątkowe nie tylko ze względu na długi okres obserwacji, ale także ze względu na skupienie się na jednym schemacie kondycjonującym i chorobie, aby uzyskać bardziej specyficzne wyniki.

Dodatkowo, OLA podawano w dawce 10 mg raz dziennie w badaniu FOND-O. Ponieważ międzynarodowa standardowa dawka OLA (10 mg) wywołuje znaczącą senność w populacji japońskiej, OLA (5 mg) jest zalecana dla pacjentów otrzymujących HEC. Dlatego w tym badaniu OLA podawano w dawce 5 mg raz dziennie. Ponieważ wykazano skuteczność schematu czterolekowego w przypadku wysokodawkowej chemioterapii u pacjentów poddawanych ASCT, oczekuje się, że obecny IAR będzie skuteczny w innych populacjach etnicznych/rasowych. Jednak biorąc pod uwagę, że dawka OLA 5 mg jest niższa niż stosowana w innych populacjach etnicznych/rasowych oraz biorąc pod uwagę, że Azjaci są bardziej podatni na CINV niż inne rasy, optymalizacja dawki OLA i/lub innych leków przeciwwymiotnych może być konieczna, gdy obecny schemat jest stosowany w innych populacjach etnicznych/rasowych.

Jakie dodatkowe czynniki wpływają na efektywność leczenia?

Według naszej wiedzy, jest to pierwsze badanie badające kontrolę CINV za pomocą schematu czterolekowego zawierającego OLA u japońskich pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT aż do fazy poza opóźnioną. Nasze wyniki pokazują, że wskaźniki CR podczas faz opóźnionej i poza opóźnionej były znacząco wyższe w grupie IAR niż w grupie standardowej. Dlatego stosowanie czterolekowego intensywnego schematu zawierającego OLA w leczeniu pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT może poprawić opóźnione i poza opóźnione CINV, pomóc utrzymać odżywianie i przestrzeganie doustnego przyjmowania leków po transplantacji, a ostatecznie poprawić jakość życia pacjenta i wyniki leczenia. Z drugiej strony, IAR nie był istotnie związany ze wskaźnikiem CR we wszystkich fazach w analizie wielozmiennej. Może to wynikać z faktu, że różnica w wskaźniku CR między obiema grupami była niewielka w fazie ostrej, a efekt IAR może być ograniczony, gdy jest oceniany we wszystkich fazach.

Warto zauważyć, że różnica między grupą standardową a grupą IAR polegała nie tylko na dodaniu OLA, ale także na intensyfikacji leczenia DEX i APR. W grupie IAR w niniejszym badaniu okres podawania APR został wydłużony z 3 do 5 dni, dawka DEX w dniu 1 została zwiększona z 6,6 mg do 9,9 mg, a dawka 6,6 mg została dodana w dniu 2 w porównaniu z grupą standardową. Zatem oceniając skuteczność przeciwwymiotną w fazach opóźnionej i poza opóźnioną, należy uwzględnić wpływ DEX i APR. Okres półtrwania DEX wynosi około 5 godzin. Jednak interakcje lek-lek z APR są znane z tego, że zmniejszają klirens DEX o około 50%, co sugeruje, że efekty DEX mogą trwać do około 4 dnia. Wcześniejsze badania wykazały, że schemat trójlekowy, w którym APR podawano przez 3 dni, poprawił opóźnione CINV u pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT, ale nie ma doniesień na temat efektów 5-dniowego schematu APR. Wpływ 5-dniowego schematu APR na CINV w fazach opóźnionej i poza opóźnioną u pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT jest nadal nieznany. Okres półtrwania APR wynosi około 10 godzin, co sugeruje, że efekt APR może pozostać w fazie poza opóźnioną. OLA hamuje wiele szlaków neuroprzekaźnikowych, o których wiadomo, że są zaangażowane w CINV i może przyczynić się do poprawy CINV, które nie może być tłumione przez standardową terapię przeciwwymiotną. Okres półtrwania OLA wynosi około 33 godzin, co jest dłuższe niż APR i DEX, co sugeruje, że efekt przeciwwymiotny obserwowany w fazie poza opóźnioną może być głównie spowodowany przez OLA.

Wyniki analizy wielozmiennej wykazały, że oprócz terapii przeciwwymiotnej, wiek (w fazie ostrej), CrCl (w fazie poza opóźnioną) i płeć (we wszystkich fazach) były istotnie związane ze wskaźnikiem CR. Wcześniejsze badania zidentyfikowały wiek (młodszy) i płeć (żeńską) jako czynniki związane z CINV. Zależność między wiekiem, płcią a wskaźnikiem CR jest zgodna z wcześniejszymi doniesieniami. Kilka badań badało farmakokinetykę MEL u pacjentów z MM z upośledzeniem czynności nerek. Pole pod krzywą (AUC) i średni czas przebywania MEL są zwiększone u pacjentów z MM z dysfunkcją nerek. Istnieje znacząca korelacja między CrCl a parametrami farmakokinetycznymi MEL, wskazująca na zmienność międzyosobniczą. Pacjenci z MM z przewlekłą chorobą nerek (CKD; CrCl < 60 mL/min) doświadczają wyższych wskaźników ciężkiego zapalenia błony śluzowej i innych powikłań w porównaniu do tych bez CKD. Dlatego dawka MEL musi zostać zmniejszona do 140 mg/m² u pacjentów z CrCl 15-59 (mL/min). Ta dawka wydaje się być tak samo skuteczna jak dawka 200 mg/m². Jednak w tym badaniu dostosowania dawki MEL były określane poprzez uwzględnienie nie tylko wartości CrCl, ale także ogólnego stanu fizycznego pacjenta, czynności wątroby i serca oraz innych czynników. Dlatego możliwe, że podwyższenie stężenia MEL we krwi u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek, którzy otrzymali dawkę 200 mg/m², mogło prowadzić do CINV w fazie poza opóźnioną w tym badaniu.

W niniejszym badaniu nudności oceniano na podstawie odsetka pacjentów, którzy otrzymali TPN (tj. stopień 3). W porównaniu z odżywianiem doustnym i dojelitowym, stosowanie TPN wiąże się ze zmniejszoną integralnością przewodu pokarmowego, zwiększonym ryzykiem zakażenia cewnika centralnego i translokacji bakteryjnej. Zmniejszenie odsetka stosowania TPN w grupie IAR może przyczynić się do utrzymania funkcji przewodu pokarmowego, zmniejszenia ryzyka zakażenia i zapobiegania pogorszeniu funkcji bariery śluzówkowej.

Częstość występowania biegunki stopnia 3 była znacząco niższa w grupie IAR, podczas gdy częstość występowania zaparć dowolnego stopnia była znacząco wyższa w grupie IAR. Efekty te mogą być przypisane dodatkowym dawkom DEX i APR oraz ich interakcji lek-lek. APR hamuje aktywność CYP3A4 i zmniejsza klirens DEX o około 50%. W tym badaniu zwiększone stężenie DEX we krwi mogło prowadzić do zaparć jako działania niepożądanego i zmniejszyć częstość występowania biegunki stopnia 3. Ciężka biegunka u pacjentów hospitalizowanych może powodować uszkodzenie skóry okołoodbytowej, wydłużać pobyt w szpitalu z powodu zakażenia Clostridioides difficile i obniżać jakość życia pacjentów. Dlatego zmniejszenie występowania biegunki powinno pomóc złagodzić ryzyko zakażenia i poprawić jakość życia pacjentów.

Częstość występowania czkawki dowolnego stopnia była znacząco wyższa w grupie IAR. Jednak wszyscy pacjenci, którzy jej doświadczyli, wyzdrowieli w ciągu 7 dni, co sugeruje, że stan był możliwy do opanowania. W badaniu nie stwierdzono działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia, co wskazuje, że czterolekowy intensywny schemat zawierający OLA może być stosowany bezpiecznie.

Jakie są ograniczenia badania i wnioski końcowe?

Badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, to retrospektywne badanie porównywało populacje pacjentów przed (grupa standardowa) i po (grupa IAR) kwietniu 2021 roku. Analiza wieloczynnikowa mogła nie być w stanie dostosować wszystkich czynników zakłócających, chociaż standardowe leczenie pacjentów z MM i proces leczenia, w tym terapia indukcyjna i transplantacja w placówce, nie uległy zmianie. Po drugie, nie mogliśmy ocenić łagodnych nudności. W konsekwencji nie mogliśmy ocenić wskaźników takich jak “całkowita kontrola” lub “całkowita kontrola”. Po trzecie, działania niepożądane takie jak senność, suchość w ustach i zawroty głowy, które mogą być związane z OLA, nie mogły być ocenione. Po czwarte, nie było możliwe zebranie czynników tła pacjenta, takich jak spożycie alkoholu, historia palenia, poranne mdłości podczas ciąży lub choroba lokomocyjna, które są czynnikami ryzyka wymiotów.

Podsumowując, wyniki badania wskazują, że czterolekowy intensywny schemat zawierający OLA może poprawić efekt przeciwwymiotny na opóźnione i poza opóźnione CINV, zapewniając jednocześnie bezpieczeństwo u japońskich pacjentów z MM poddawanych MEL/ASCT.

Podsumowanie

Badanie wykazało skuteczność czterolekowego schematu przeciwwymiotnego zawierającego olanzapinę (OLA) u japońskich pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) poddawanych wysokodawkowej terapii melfalanem (MEL) z autologiczną transplantacją komórek macierzystych (ASCT). Schemat intensywny (IAR) obejmujący palonosetron, deksametazon, aprepitant i olanzapinę znacząco przewyższał standardową terapię trójlekową w kontroli nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią (CINV), szczególnie w fazie opóźnionej (52,9% vs 31,4%) i poza opóźnionej (61,8% vs 31,4%). Istotnie zmniejszyła się też częstość występowania nudności wymagających całkowitego żywienia pozajelitowego. Mimo zwiększonej częstości występowania niektórych działań niepożądanych (zaparcia, czkawka), schemat IAR okazał się bezpieczny, nie powodując poważnych powikłań ani konieczności przerwania leczenia. Badanie potwierdziło, że wiek, płeć i klirens kreatyniny są istotnymi czynnikami wpływającymi na skuteczność terapii przeciwwymiotnej.