Wpływ endotoksemii na farmakokinetykę olanzapiny – nowe odkrycia

Czy endotoksemia zmienia farmakokinetykę olanzapiny?

Endotoksemia znacząco zwiększa stężenie olanzapiny w osoczu i mózgu – wyniki badań na modelu mysim sugerują konieczność modyfikacji dawkowania leku w stanach zapalnych u pacjentów.

Olanzapina, lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji powszechnie stosowany w leczeniu schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, charakteryzuje się znaczną zmiennością farmakokinetyczną. Dotychczas zalecano indywidualizację dawkowania wspieraną monitorowaniem stężeń terapeutycznych (zakres docelowy 20-80 ng/ml), jednak niewiele wiadomo o zmianach farmakokinetyki olanzapiny podczas ostrej odpowiedzi zapalnej wywołanej infekcjami. Nowe badanie przeprowadzone na modelu mysim rzuca światło na ten istotny klinicznie problem.

Naukowcy wykorzystali model endotoksemii u myszy C57BL/6N wywołanej lipopolisacharydem (LPS) Escherichia coli, aby scharakteryzować zmiany stężeń olanzapiny w osoczu i mózgu po pojedynczym podaniu doustnym. Wyniki badania wykazały, że endotoksemia istotnie zwiększa ekspozycję systemową i ośrodkową na olanzapinę. Po doustnym podaniu leku w dawce 4 mg/kg, pole pod krzywą stężenia (AUC24h) olanzapiny w osoczu wzrosło 3,8-krotnie, a w mózgu aż 5,2-krotnie u myszy z endotoksemią w porównaniu do grupy kontrolnej.

Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za zwiększoną ekspozycję okazał się 3,1-krotny wzrost biodostępności bezwzględnej olanzapiny (z 0,075 do 0,235), podczas gdy klirens osoczowy leku uległ jedynie umiarkowanemu zmniejszeniu (o 35%). Badanie wykazało również zwiększoną penetrację olanzapiny do mózgu, co potwierdzają wyższe wartości współczynników dystrybucji mózg-osocze dla stężeń całkowitych (Kp,brain) i wolnych (Kp,uu,brain).

Jakie mechanizmy wpływają na metabolizm i penetrację leku?

Interesującym odkryciem było to, że pomimo zahamowania metabolizmu olanzapiny do desmethylolanzapiny (DMO), stężenia tego metabolitu w osoczu były wyższe u myszy z endotoksemią. Wynikało to z jeszcze silniejszego zahamowania eliminacji metabolitu (klirens DMO zmniejszył się o 79%). Badacze wykazali również, że w przeciwieństwie do olanzapiny, DMO charakteryzuje się minimalną penetracją do mózgu.

Analiza molekularna ujawniła mechanizmy leżące u podstaw obserwowanych zmian farmakokinetycznych. W wątrobie myszy z endotoksemią stwierdzono silne zahamowanie ekspresji mRNA cytochromu P450 1A2 (Cyp1A2) o ponad 90% oraz enzymów UDP-glukuronozylotransferazy (UGT) do około 30% wartości kontrolnych. Zaobserwowano również zmniejszoną ekspresję mRNA białka P-glikoproteiny (Abcb1a) w wątrobie i jelicie, co mogło przyczynić się do zwiększonej absorpcji i biodostępności olanzapiny.

Olanzapina podlega intensywnemu metabolizmowi poprzez równoległe i sekwencyjne szlaki, a główne metabolity u ludzi obejmują N-glukuronidy i 4′-N-desmethylolanzapinę, które powstają głównie w wątrobie za pośrednictwem UDP-glukuronozylotransferazy 1A4 (UGT1A4) i cytochromu P450 1A2 (CYP1A2). Ekspresja wątrobowa tych enzymów znacznie różni się między osobnikami (nawet 40-60-krotnie), a ich aktywność jest wrażliwa na modulację przez inhibitory i induktory.

Badanie przeprowadzone na myszach ujawniło, że klirens olanzapiny w grupie kontrolnej wynosił 2,84 L/h/kg, co jest zbliżone do średniego przepływu osoczowego przez wątrobę myszy, wskazując na wysoki współczynnik ekstrakcji wątrobowej. W warunkach endotoksemii wywołanej LPS, względne zmniejszenie eliminacji pierwszego przejścia takich leków jest większe, co potwierdza obserwowany nieproporcjonalnie duży, kilkukrotny wzrost biodostępności bezwzględnej i AUC24h olanzapiny u myszy z LPS.

Zdolność olanzapiny do penetracji bariery krew-mózg jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na skuteczność leków przeciwpsychotycznych, wraz z zakresem ich wiązania z białkami osocza i specyficznym oraz niespecyficznym wiązaniem w ośrodkowym układzie nerwowym. Krzywe stężenie-czas i wartości Kp,brain dla całkowitej olanzapiny dokumentują szybką i znaczną penetrację leku do mózgu myszy. Współczynnik Kp,uu,brain większy niż jeden potwierdza nieograniczony przepływ olanzapiny przez barierę krew-mózg, który może być dodatkowo ułatwiony przez akumulację kationów olanzapiny w lizosomach. Pomimo zwiększonej ekspresji mRNA dla Abcb1a i Abcb1b (kodujących P-glikoproteinę) w mózgu, wartość Kp,uu,brain dla olanzapiny u myszy z LPS była wyższa niż u kontroli.

W przeciwieństwie do olanzapiny, jej metabolit DMO wykazuje minimalną penetrację do mózgu. Jest to związane z mniejszą lipofilnością DMO i silniejszym wiązaniem z białkami osocza w porównaniu do olanzapiny. Ponadto, pKa sprotonowanej formy DMO wynosi 8,8, a kation nie jest zdolny do biernej dyfuzji do lizosomów. Pułapkowanie jonowe DMO w lizosomach komórek nerwowych jest więc utrudnione, w przeciwieństwie do olanzapiny o pKa 7,2.

Warto zauważyć, że stosunek metaboliczny DMO do olanzapiny jest uważany za dobry predyktor klirensu osoczowego i stosunku stężenia w stanie stacjonarnym do dawki olanzapiny u pacjentów. Koncepcja ta może jednak nie być uniwersalnie stosowana, ponieważ w badaniu zaobserwowano, że metabolizm olanzapiny był hamowany, a stosunek metaboliczny zwiększał się z powodu nieproporcjonalnie większego hamującego wpływu LPS na eliminację DMO.

Istnieją zarówno podobieństwa, jak i istotne różnice między myszami a ludźmi w ekspresji i aktywności enzymów CYP i UGT. Glukuronidacja olanzapiny katalizowana przez UGT1A4 jest charakterystyczna dla ludzi. Ekspresja mRNA enzymów UGT 1A1 i 1A5 była zmniejszona w wątrobie myszy z LPS, równolegle z CYP1A2. Modele farmakokinetyczne olanzapiny u ludzi oparte na fizjologii pokazują, że klirensy metaboliczne mediowane przez UGT1A4 i CYP1A2 są ważnymi determinantami AUC doustnej olanzapiny.

Zgodnie z wynikami badania na myszach z endotoksemią, aktywności katalityczne kilku CYP, w tym CYP1A2, oraz aktywność UGT1A zmniejszają się w ciągu 24-48 godzin od ekspozycji pierwotnych ludzkich hepatocytów na cytokiny prozapalne TNFα, IL-6 i IL-1β. Dlatego wyniki tego badania mogą, przynajmniej częściowo, przewidywać zmiany w farmakokinetyce doustnej olanzapiny u pacjentów z ostrymi infekcjami.

Biorąc pod uwagę niższy współczynnik ekstrakcji wątrobowej wynoszący 0,3 dla olanzapiny u ludzi w porównaniu do myszy, można oczekiwać, że zmiany indukowane zapaleniem w klirensach mediowanych przez CYP1A2 i UGT1A4 będą miały istotny wpływ zarówno na AUC, jak i na okres półtrwania olanzapiny u pacjentów.

LPS jest głównym endotoksynem zaangażowanym w procesy zapalne, sepsę i niewydolność wielonarządową powodowaną przez bakterie Gram-ujemne, takie jak E. coli. Efekty biologiczne umiarkowanej, nieśmiertelnej dawki LPS (5 mg/kg) dla myszy C57BL/6 zostały wielokrotnie opisane, w tym supresja aktywności enzymów wątrobowych CYP450, która jest maksymalna między 12 a 24 godzinami i powoli wraca do normy do 72 godzin po wstrzyknięciu. Stężenia IL-6 w osoczu oraz ekspresja mRNA wątrobowych cytokin i chemokin zapalnych potwierdziły ich silną indukcję przez LPS.

Ze względu na ograniczenia modelu mysiej sepsy, ekstrapolacja wyników powinna być dokonywana ostrożnie u pacjentów z ostrymi infekcjami leczonych olanzapiną. Szybka aktywacja mysiego wrodzonego układu odpornościowego przez LPS powoduje znaczny, ale przejściowy wzrost cytokin zapalnych, który różni się od obserwowanego u zakażonych pacjentów. Stężenia IL-6 u myszy z LPS mieściły się jednak w zakresie wartości odcięcia dla IL-6 w surowicy, stosowanych do diagnozowania sepsy u ludzi.

Czy zmiana dawkowania leku jest konieczna w stanach zapalnych?

Wyniki badań na zwierzętach i ludziach potwierdzają pogląd, że mikrobiota jelitowa odgrywa ważną rolę w dysfunkcji metabolicznej wywołanej olanzapiną. Powtarzane doustne dawkowanie olanzapiny u gryzoni zmienia mikrobiotę jelitową w kierunku profilu otyłościowego i prozapalnego, co jest przyczynowo związane z metabolicznymi działaniami niepożądanymi leku. Hamowanie mikrobioty gryzoni za pomocą antybiotyków łagodzi dysfunkcję metaboliczną związaną z olanzapiną. Co ciekawe, biodostępność doustnej olanzapiny wzrosła 1,8-krotnie u szczurów, u których doszło do deplecji mikrobioty jelitowej przez trzy jednocześnie podawane antybiotyki przez 14 dni. Efekt ten przypisano zmniejszonej glukuronidacji pierwszego przejścia olanzapiny w jelicie.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Sugerują, że u pacjentów z ostrymi stanami zapalnymi towarzyszącymi infekcjom może dochodzić do znacznego zwiększenia stężeń olanzapiny w osoczu i mózgu po podaniu doustnym. To z kolei może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, takich jak sedacja, hipotensja, tachykardia czy zawroty głowy. Wcześniejsze badania populacyjne farmakokinetyczne wykazały 25% redukcję klirensu doustnego olanzapiny podczas infekcji, co jest zgodne z obecnymi wynikami.

Badacze podkreślają, że ostre odpowiedzi zapalne są częstym zjawiskiem u pacjentów leczonych olanzapiną, jednak szczegółowa wiedza na temat mechanizmów i zakresu zmian farmakokinetycznych w takich stanach była dotychczas ograniczona. Niniejsze badanie wypełnia tę lukę, dostarczając dowodów na istotne zwiększenie ekspozycji systemowej i mózgowej na olanzapinę w warunkach zapalnych.

Podsumowując, badanie dostarcza przekonujących dowodów, że ostre stany zapalne mogą znacząco zwiększać stężenia systemowe i mózgowe olanzapiny po podaniu doustnym. Wyniki te sugerują potrzebę szczególnej ostrożności i potencjalnej modyfikacji dawkowania olanzapiny u pacjentów z ostrymi infekcjami lub stanami zapalnymi. Dalsze badania powinny wyjaśnić, czy zmiany farmakokinetyczne indukowane zapaleniem prowadzą do nadmiernej ekspozycji mózgu na lek i działań niepożądanych u pacjentów z ostrymi infekcjami.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na modelu mysim wykazały, że endotoksemia znacząco wpływa na farmakokinetykę olanzapiny, powodując istotny wzrost jej stężenia w organizmie. W osoczu zaobserwowano 3,8-krotny wzrost pola pod krzywą stężenia, natomiast w mózgu aż 5,2-krotny. Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za te zmiany okazał się 3,1-krotny wzrost biodostępności bezwzględnej olanzapiny. W warunkach endotoksemii zaobserwowano także silne zahamowanie ekspresji mRNA cytochromu P450 1A2 oraz enzymów UDP-glukuronozylotransferazy, co wpłynęło na metabolizm leku. Dodatkowo stwierdzono zmniejszoną ekspresję mRNA białka P-glikoproteiny w wątrobie i jelicie, przyczyniającą się do zwiększonej absorpcji i biodostępności olanzapiny. Wyniki badań sugerują konieczność modyfikacji dawkowania olanzapiny u pacjentów z ostrymi stanami zapalnymi, aby uniknąć nadmiernej ekspozycji na lek i potencjalnych działań niepożądanych.