Zeaksantyna skutecznie łagodzi zaburzenia metaboliczne wywołane olanzapiną

Czy OLZ zwiększa ryzyko zaburzeń metabolicznych?

Zespół metaboliczny, charakteryzujący się podwyższonym poziomem glukozy we krwi, otyłością centralną, insulinoopornością, dyslipidemią, nadwagą oraz zwiększonym ciśnieniem krwi, stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia globalnego. Otyłość i nadwaga są uważane za główne czynniki przyczyniające się do nadciśnienia, udaru mózgu, choroby wieńcowej serca, cukrzycy typu II oraz wielu nowotworów. Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji, w tym olanzapina (OLZ), choć często stosowane w leczeniu schizofrenii, choroby dwubiegunowej i innych zaburzeń psychicznych, przyczyniają się do rozwoju otyłości i niebezpiecznych stanów metabolicznych, takich jak dyslipidemia.

Coraz więcej badań wskazuje, że leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji mogą negatywnie wpływać na metabolizm lipidów, co może prowadzić do cukrzycy typu II, insulinooporności i nietolerancji glukozy. Długotrwałe stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak OLZ, może zwiększać poziom leptyny w surowicy i powodować zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca, hiperinsulinemia, insulinooporność, dyslipidemia i nadciśnienie. Dlatego istotne jest zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw dysregulacji metabolizmu lipidów wywołanej przez leki przeciwpsychotyczne, aby opracować skuteczne plany zapobiegawcze i lecznicze dla tych negatywnych skutków ubocznych. Mechanizmy leżące u podstaw przyrostu masy ciała i zaburzeń metabolicznych wywołanych lekami przeciwpsychotycznymi obejmują blokowanie receptorów dopaminowych (D2), histaminowych (H1), muskarynowych (M3) i serotoninowych 2C (5-HT2C), a także polimorfizmy genów HTR2C i HTR2A, wyraźny wzrost spożycia pokarmu i apetytu, insulinooporność oraz zmniejszenie aktywności fizycznej.

Czy naturalna zeaksantyna może złagodzić dysregulację metaboliczną?

Związki fitochemiczne o właściwościach antyoksydacyjnych są intensywnie badane w kontekście zapobiegania i leczenia różnych chorób, w tym zaburzeń metabolicznych, cukrzycy, otyłości i chorób sercowo-naczyniowych. Zeaksantyna (Zx) jest karotenoidem z rodziny ksantofili. W przeciwieństwie do niektórych innych karotenoidów, substancja ta ma silniejszą orientację polarną, aktywność antyoksydacyjną i potencjał estryfikacji ze względu na obecność ketonów w pierścieniach jononowych i terminalnej grupy hydroksylowej. Karotenoidy działają jako antyoksydanty, neutralizując wolne rodniki i tlen singletowy. Ten lipofilny pigment, podobnie jak inne karotenoidy, nie może być wytwarzany przez organizm i musi być dostarczany z dietą. Zx jest odpowiedzialna za żółty odcień tłuszczu zwierzęcego, żółtek jaj i plamki żółtej siatkówki ludzkiego oka. Zx występuje w żółtkach smażonych jaj, szczypiorku, pomarańczach, papryce i mące z żółtej kukurydzy.

Doustne podawanie Zx otyłym myszom poprawiało dyslipidemię i spowalniało postęp otyłości. Ponadto, spożycie luteiny/Zx było wcześniej pozytywnie powiązane z cholesterolem HDL w surowicy, ale negatywnie skorelowane z poziomem cholesterolu LDL i trójglicerydów w surowicy. Według niektórych badań, ryzyko zwiększonego obwodu talii, hipertrójglicerydemii i nadciśnienia u dorosłych jest odwrotnie skorelowane ze stężeniem luteiny/Zx we krwi.

Niniejsze badanie miało na celu ocenę wpływu Zx (12,5, 25 i 50 mg/kg, 14 dni, doustnie) na zaburzenia metaboliczne wywołane przez OLZ (5 mg/kg, 14 dni, dootrzewnowo) u samic szczurów. Wybór tego modelu badawczego wynikał z faktu, że wielu pacjentów ze schizofrenią przyjmujących OLZ jest narażonych na większe ryzyko przyrostu masy ciała i innych działań niepożądanych, a Zx jest uznawana za skuteczną w kontrolowaniu i zarządzaniu tymi zaburzeniami metabolicznymi.

W badaniu wykorzystano samice szczurów Wistar o średniej masie 220 g, które podzielono na 7 grup po 6 osobników. Grupy obejmowały: 1) kontrolną (rozpuszczalniki OLZ i Zx), 2) OLZ (5 mg/kg, 14 dni, i.p.), 3) OLZ + Zx (12,5 mg/kg, 14 dni, doustnie), 4) OLZ + Zx (25 mg/kg, 14 dni, doustnie), 5) OLZ + Zx (50 mg/kg, 14 dni, doustnie), 6) OLZ + metformina (100 mg/kg, 14 dni, i.p.) oraz 7) Zx (50 mg/kg, 14 dni, doustnie). Przez cały okres badania monitorowano dzienne spożycie pokarmu, a masę ciała mierzono co trzy dni. Dwa szczury płci żeńskiej o masie około 220 g były trzymane w oddzielnych klatkach, a każdy szczur otrzymywał 25 g pokarmu, z łączną ilością 50 g pokarmu umieszczonego w klatce. Po 24 godzinach obliczano ilość pozostawionego pokarmu i szacowano ilość spożytą.

Mierzono również ciśnienie skurczowe krwi metodą nieinwazyjną z wykorzystaniem tętnicy ogonowej szczura i metody mankietu ogonowego (Harvard Apparatus, MLT125R). Zwierzę było najpierw znieczulane za pomocą iniekcji i.p. 60 mg/kg ketaminy i 6 mg/kg ksylazyny. Ogon szczura był następnie czyszczony i ogrzewany światłem lampy. Ciśnienie skurczowe krwi definiowano jako punkt, w którym częstość akcji serca i amplituda pulsu zwierzęcia wracały do normy. Ciśnienie skurczowe mierzono 5 razy, a ostatecznie średnie ciśnienie raportowano jako końcowe ciśnienie skurczowe.

Po zakończeniu badania zwierzęta uśmiercano przez dekapitację, a surowicę przesyłano do laboratorium w celu pomiaru poziomów insuliny, glukozy, trójglicerydów, cholesterolu, HDL i LDL. Ilość leptyny w próbkach surowicy krwi oznaczano za pomocą zestawu do testu immunoenzymatycznego (ELISA) opartego na technologii kanapkowej podwójnego przeciwciała z biotyną.

Jak OLZ i Zx wpływają na parametry metaboliczne u szczurów?

Wyniki wykazały, że podawanie OLZ (5 mg/kg) powodowało znaczny przyrost masy ciała (84,5% wzrost w dniu 15) w porównaniu z grupą kontrolną w dniach 6-15 (p<0,001). Jednoczesne podawanie Zx w różnych dawkach wraz z OLZ przez 14 dni znacząco zmniejszało przyrost masy ciała szczurów od dnia 6-15 (p<0,001). Efekt był zależny od dawki, z najsilniejszą redukcją przy dawce 50 mg/kg (91,92% zmniejszenie w dniu 15). Podawanie metforminy (100 mg/kg) wraz z OLZ również powodowało utratę masy ciała w porównaniu z grupą kontrolną (59,39% zmniejszenie w dniu 15). Sama Zx (50 mg/kg) nie zmieniała masy ciała szczurów w porównaniu z grupą kontrolną.

Średnia ilość spożywanego pokarmu w grupie OLZ (5 mg/kg) wzrosła w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Podawanie Zx wraz z OLZ przez 14 dni mogło znacząco zmniejszyć spożycie pokarmu w porównaniu z grupą OLZ (p<0,05). Podawanie metforminy (100 mg/kg) wraz z OLZ również zmniejszało średnią ilość spożywanego pokarmu w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Ponadto, Zx (50 mg/kg) nie zmieniała średniego spożycia pokarmu w porównaniu z grupą kontrolną.

Podawanie OLZ (5 mg/kg) powodowało znaczący wzrost ciśnienia skurczowego krwi w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Podawanie Zx (12,5 i 25 mg/kg) (p<0,01) i (50 mg/kg) (p<0,001) wraz z OLZ skutecznie obniżało ciśnienie skurczowe krwi w porównaniu z grupą OLZ. Wstrzyknięcie metforminy (100 mg/kg) wraz z wstrzyknięciem OLZ mogło znacząco obniżyć ciśnienie skurczowe krwi w porównaniu z grupą OLZ (p<0,05). Ponadto, Zx (50 mg/kg) sama nie zmieniała średniego ciśnienia skurczowego krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Ilość insuliny w próbkach grupy OLZ (5 mg/kg) wzrosła w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,01). Podawanie Zx w dawkach 12,5 i 50 mg/kg wraz z OLZ przez 14 dni mogło powodować znaczącą zmianę w porównaniu z grupą OLZ (p<0,01), ale Zx (25 mg/kg) wraz z OLZ nie mogła powodować znaczącej zmiany w ilości insuliny we krwi w porównaniu z grupą OLZ. Podawanie metforminy (100 mg/kg) wraz z OLZ również powodowało znaczącą zmianę w poziomie insuliny we krwi (p<0,05). Zx (50 mg/kg) nie zmieniała poziomu insuliny w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Wyniki pokazują, że podawanie OLZ (5 mg/kg) powodowało znaczący wzrost poziomu glukozy we krwi na czczo (FBS) w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Podawanie Zx (12,5, 25 i 50 mg/kg) wraz z OLZ skutecznie obniżało FBS w porównaniu z grupą OLZ (p<0,05). Wstrzyknięcie metforminy (100 mg/kg) wraz z wstrzyknięciem OLZ mogło znacząco zmniejszyć ilość FBS we krwi (p<0,01). Zx (100 mg/kg) sama nie zmieniała ilości FBS we krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Ilość cholesterolu w próbkach grupy OLZ (5 mg/kg) wzrosła w porównaniu z grupą kontrolną, ale wzrost ten nie był znaczący. Ponadto, Zx (50 mg/kg) nie zmieniała poziomu cholesterolu w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Ilość trójglicerydów w próbkach grupy OLZ (5 mg/kg) wzrosła w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,001). Podawanie Zx w różnych dawkach (12,5, 25 i 50 mg/kg) wraz z OLZ przez 14 dni, powodowało znaczącą zmianę w porównaniu z grupą OLZ (p<0,001). Podawanie metforminy (100 mg/kg) wraz z OLZ również powodowało znaczące zmniejszenie ilości trójglicerydów we krwi (p<0,001). Ponadto, Zx (50 mg/kg) nie zmieniała poziomu trójglicerydów w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Podawanie OLZ (5 mg/kg) nie powodowało żadnych zmian w poziomie HDL we krwi w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto, Zx (50 mg/kg) nie zmieniała poziomu HDL w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Podawanie OLZ (5 mg/kg) powodowało znaczący wzrost poziomu LDL w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną (p<0,01). Podawanie Zx (12,5 mg/kg) (p<0,05) wraz z OLZ znacząco zmniejszało ilość LDL w surowicy krwi. Jednak Zx (25 i 50 mg/kg) nie mogła powodować znaczących zmian w poziomie LDL we krwi w porównaniu z grupą OLZ. Podawanie metforminy wraz z OLZ również powodowało znaczący spadek poziomu LDL we krwi w porównaniu z grupą OLZ. Ponadto, wstrzyknięcie Zx (50 mg/kg) nie zmieniało poziomu LDL w surowicy krwi w porównaniu z grupą kontrolną.

Podawanie OLZ (5 mg/kg) powodowało znaczący wzrost poziomu leptyny w surowicy krwi w porównaniu z próbkami grupy kontrolnej (p<0,001). Podawanie Zx (12,5 mg/kg) (p<0,01), Zx (25 i 50 mg/kg) (p<0,01) wraz z OLZ powodowało znaczący spadek poziomu leptyny w surowicy w porównaniu z grupą OLZ. Ponadto, wstrzyknięcie metforminy (100 mg/kg) wraz z OLZ mogło znacząco zmniejszyć poziom leptyny w porównaniu z grupą OLZ (p<0,001). Ponadto, podawanie Zx (50 mg/kg) nie zmieniało poziomu leptyny w porównaniu z grupą kontrolną.

Jakie są kliniczne implikacje i mechanizmy działania OLZ oraz Zx?

Zespół metaboliczny i otyłość są obecnie uznawane za rosnące zagrożenie dla zdrowia globalnego. Osiemdziesiąt procent pacjentów przyjmujących OLZ na początku leczenia psychozy staje przed wzrostem masy ciała o ≥7%. Przy ocenie zarówno krótko-, jak i długoterminowych wyników antropometrycznych, OLZ jest niezmiennie wymieniana jako mająca największy wpływ na przyrost masy ciała użytkowników, z wyjątkiem klozapiny. W metaanalizie z 2019 roku obejmującej 402 randomizowane badania kontrolowane z danymi od 53 463 uczestników z wieloepizodyczną schizofrenią, OLZ została uznana za lek przeciwpsychotyczny, który najczęściej powoduje klinicznie istotny przyrost masy ciała.

Przyrost masy ciała wywołany lekami przeciwpsychotycznymi jest szczególnie znaczącym działaniem niepożądanym, ponieważ wpływa na wyniki kardiometaboliczne, takie jak wystąpienie cukrzycy typu 2 i późniejszej choroby sercowo-naczyniowej, co odpowiada za około 60% nadmiernej śmiertelności wśród osób ze schizofrenią. Tak wysokie wskaźniki współchorobowości fizycznej nie tylko drastycznie zmniejszają oczekiwaną długość życia, ale także zwiększają osobiste, społeczne i finansowe obciążenie chorobą psychiczną przez całe życie.

Znaczny przyrost masy ciała może podobnie wpływać na wyniki zdrowia psychicznego. Przyrost masy ciała jest konsekwentnie wymieniany jako jedno z najbardziej nieprzyjemnych działań niepożądanych terapii przeciwpsychotycznej, co często prowadzi do częściowego lub całkowitego nieprzestrzegania zaleceń przeciwpsychotycznych i przyszłego oporu wobec udziału w leczeniu. Sugerowano również, że zespół metaboliczny i otyłość mogą niezależnie przewidywać nawrót i ponowną hospitalizację u osób z ciężkimi chorobami psychicznymi. Inne badanie również twierdziło, że leczenie OLZ pacjentów ze schizofrenią często skutkuje przyrostem masy ciała i zaburzeniami metabolicznymi, na które może wpływać zwiększony apetyt.

W modelu zwierzęcym, leczenie OLZ (1 kg diety kontrolnej zostało połączone z 50 mg OLZ) zmieniało wydatek energetyczny i aktywność fizyczną oraz zwiększało spożycie pokarmu i tolerancję glukozy. Ponadto, u myszy pozbawionych receptora serotoniny 2C, hiperfagia i przyrost masy ciała wywołane przez OLZ były zmniejszone. Powodem używania samic szczurów jest to, że w przeciwieństwie do samców szczurów, fenotyp kliniczny związany z przyrostem masy ciała jest łatwo tworzony u samic szczurów. U szczurów istnieje znacząca różnica płciowa w przyroście masy ciała, przy czym samice szczurów są znacznie bardziej skłonne do przyrostu masy ciała niż samce. Na przykład, 15 z 17 badań na szczurach przewlekle leczonych OLZ wykazało przyrost masy ciała u samic szczurów, ale tylko jedno z siedmiu badań wykazało przyrost masy ciała u samców szczurów. Należy zauważyć, że ta różnica płciowa nie jest porównywalna z ludzkimi wynikami klinicznymi.

Inne badanie wykazało, że OLZ powodowała szybki przyrost masy ciała u samic szczurów, ale ten przyrost masy ciała nie był tak zauważalny u samców szczurów, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. Obie płcie szczurów leczonych OLZ miały wzrost tłuszczu trzewnego, choć samce tylko przy wyższych dawkach. Ponadto, inne badanie oceniało wpływ OLZ (5 mg/kg, 14 dni, i.p.) na samice szczurów Wistar, a uzyskane dane ujawniły, że OLZ znacząco zwiększyła masę ciała i spożycie pokarmu w porównaniu z grupą kontrolną. Zgodnie z poprzednimi badaniami, nasze wyniki również wykazały przyrost masy ciała i zwiększone spożycie pokarmu u zwierząt, które otrzymały OLZ w porównaniu z grupą kontrolną.

Istotne jest zauważenie, że podawanie Zx 50 mg/kg samym szczurom zmniejszało ich masę w porównaniu z grupą kontrolną, ale podawanie Zx 50 mg/kg wraz z OLZ szczurom bardziej zmniejszało ich masę (jak pokazano na Rysunku 1), co wskazuje, że Zx działa skuteczniej u otyłych szczurów. Z drugiej strony, jednoczesne leczenie Zx i OLZ odwróciło zmiany wywołane przez OLZ. Podobnie, podawanie Zx (100 mg/kg, 17 tygodni, p.o.) wydawało się skutecznym sposobem na odwrócenie zmian metabolicznych wywołanych dietą wysokotłuszczową (zwiększona tkanka tłuszczowa trzewna, przyrost masy ciała) u samców szczurów Wistar. Wskazano również, że Zx zmniejsza otyłość poprzez modyfikację mikrobioty jelitowej i aktywację receptora β3-adrenergicznego w celu promowania termogenezy tłuszczu pachwinowego u myszy. Ponadto, Zx hamuje lipogenezę i zmniejsza masę tłuszczu, rozmiar adipocytów i zawartość lipidów wewnątrzkomórkowych, aby mieć działanie anty-adipogenne i przeciwotyłościowe u myszy (Zx 20 mg/kg, 4 tygodnie, p.o.) i/lub w adipocytach 3T3-L1 (Zx 5–15 μM).

Leptyna odgrywa kluczową rolę w homeostazie, kontrolując apetyt i regulując poziomy energii. Jest produkowana i wydzielana przez enterocyty i komórki tłuszczowe. Leptyna jest uważana za wskaźnik podczas przyjmowania atypowych leków przeciwpsychotycznych ze względu na jej korelację ze zmianami masy ciała i metabolizmem glukozy. Podwyższone poziomy leptyny synchronicznie z otyłością są zazwyczaj interpretowane jako oznaka oporności na leptynę, ponieważ leptyna zmniejsza masę ciała i spożycie pokarmu. Komórkowa oporność na leptynę, która jest spowodowana kilkoma procesami komórkowymi stymulowanymi przez otyłość, zwiększa ilość przyrostu masy ciała wywołanego przez czynniki środowiskowe i genetyczne.

W czwartym tygodniu badania z udziałem 13 pacjentów ze schizofrenią przyjmujących OLZ wykazano wzrost poziomu leptyny w surowicy. OLZ (5 mg/kg) podawano 24 samicom szczurów Wistar w 12-dniowym badaniu, a to zwiększyło poziomy leptyny w porównaniu z kontrolami. Zgodnie z poprzednimi badaniami, dootrzewnowe wstrzyknięcie OLZ w naszym badaniu również było następowane zwiększoną ilością leptyny w surowicy szczurów. Jednak jednoczesne podawanie OLZ i Zx znacząco zmniejszyło poziomy leptyny w porównaniu ze zwierzętami w grupie OLZ. Wcześniejsze badanie również zgłosiło zmniejszoną ilość leptyny u otyłych myszy karmionych Zx. Podobnie, ujawniono, że Zx (100 mg/kg, 17 tygodni, p.o.) skutkowała niższymi ilościami leptyny w porównaniu ze szczurami w grupie diety wysokotłuszczowej.

Niektóre z głównych czynników ryzyka otyłości i zaburzeń metabolicznych to dyslipidemia, nadciśnienie i insulinooporność. Zaobserwowano, że podawanie OLZ (3 mg/kg/dzień, 4 tygodnie) myszom zmieniało metabolizm lipidów w wątrobie, profil lipidowy krwi i homeostazę cholesterolu w aorcie, oprócz zwiększenia średniego ciśnienia tętniczego. Gromadziło również lipidy w wątrobie, szczególnie cholesterol i osłabiało HDL. Badanie kliniczne na 30 pacjentach ze schizofrenią wykazało, że OLZ zwiększała masę, tłuszcz trzewny i cholesterol. OLZ również zwiększała masę i poziomy trójglicerydów w badaniu 25 pacjentów przez 12 tygodni.

Nasze wyniki również wskazywały, że podawanie OLZ samicom szczurów Wistar powodowało wzrost ciśnienia skurczowego krwi, trójglicerydów, LDL, insuliny i cukru we krwi. Ale nie wpływało na HDL i cholesterol. Rozbieżność obserwowana między naszym badaniem a innymi badaniami dotyczącymi cholesterolu może być wyjaśniona przez rasę zwierząt, płeć i wiek, czystość OLZ i czas podawania. Odwrotnie, jednoczesne podawanie OLZ i Zx poprawiało zmiany wywołane przez OLZ i zmniejszało ciśnienie krwi, LDL, trójglicerydy, insulinę i cukier we krwi.

Inne badanie również zgłosiło, że podawanie Zx (200 i 400 mg/kg, 4 tygodnie, p.o.) szczurom diabetycznym znacząco zmniejszało poziomy glukozy we krwi, cholesterolu, trójglicerydów i LDL oraz zwiększało poziomy HDL. Badanie przeprowadzono w celu oceny wpływu Zx (60 mg/kg, 7 tygodni, doustnie) na uszkodzenie naczyń krwionośnych wywołane wysokimi poziomami lipidów w modelu hiperlipidemii u przepiórki i zaobserwowano, że stężenia trójglicerydów, całkowitego cholesterolu i LDL w surowicy były znacząco niższe w grupie Zx w porównaniu z grupą modelową, podczas gdy stężenia HDL w surowicy były znacząco wyższe. Ponadto, badanie przekrojowe twierdziło, że niższa częstość występowania nadciśnienia jest związana z wyższymi poziomami sześciu mieszanych karotenoidów w surowicy, w tym luteiny/Zx, α-karotenu, trans-β-karotenu, cis-β-karotenu, β-kryptoksantyny i trans-likopenu.

W teście insulinowym obecnego badania odkryto, że średnia dawka Zx nie zmniejszała znacząco ilości insuliny w surowicy, chociaż zakres danych był prawie identyczny we wszystkich grupach leczonych. Te dane można wyjaśnić błędem laboratoryjnym, małą liczbą punktów danych i różnicami między zwierzętami. Ponadto, tylko najniższa dawka Zx była skuteczna w osłabianiu poziomów LDL, podczas gdy dwie wyższe dawki nie były w stanie znacząco zmniejszyć tego czynnika, co może być spowodowane tym, że niższe dawki Zx są bardziej skuteczne w hamowaniu mechanizmów powodujących zespół metaboliczny. Możliwe jest również, że wyższe dawki (powyżej 50 mg/kg) Zx są utleniaczami. Brak znaczącej różnicy w poziomach cholesterolu i HDL obserwowany w eksperymentach tego badania może wynikać z wymogu dłuższego okresu podawania OLZ niż wybrany dla tego badania, a być może wymagane są bardziej czułe zestawy szczurów.

Zx jest znana ze swoich właściwości antyoksydacyjnych ze względu na zdolność do neutralizowania wolnych rodników i zmniejszania stresu oksydacyjnego. Zaburzenia metaboliczne wywołane przez OLZ, takie jak nadciśnienie, hiperglikemia i dyslipidemia, często towarzyszą zwiększonemu stresowi oksydacyjnemu. Zx może pomóc złagodzić uszkodzenia oksydacyjne wywołane przez OLZ, działając jako antyoksydant, tym samym zmniejszając te zmiany metaboliczne. Ten mechanizm może wyjaśniać obserwowane poprawy ciśnienia krwi, poziomu cukru we krwi i profilu lipidowego w grupach leczonych Zx.

Innym potencjalnym mechanizmem do rozważenia jest wpływ Zx na receptory serotoninowe. OLZ jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który działa jako antagonista serotoniny. Wiadomo, że wpływa na sygnalizację serotoninową, co prowadzi do przyrostu masy ciała i zespołu metabolicznego. Zx ma zdolność modyfikowania receptorów serotoninowych poprzez regulację syntezy serotoniny lub bezpośrednią interakcję z receptorami. Zx może pomóc zapobiec zaburzeniom metabolicznym stymulowanym przez OLZ poprzez modulację szlaków serotoninowych. Jednak konieczne są dalsze badania, aby wyjaśnić dokładny charakter interakcji Zx z receptorami serotoninowymi i jej rolę w łagodzeniu zaburzeń metabolicznych wywołanych przez OLZ. Ponadto, należy rozważyć alternatywne szlaki, które mogą być zaangażowane w zgłaszane efekty Zx. Zx, na przykład, może zmieniać inne szlaki molekularne zaangażowane w metabolizm, stan zapalny lub kontrolę hormonalną. Przyszłe badania powinny dążyć do zbadania tych różnych procesów w celu uzyskania dokładnej wiedzy o tym, jak Zx poprawia zaburzenia metaboliczne wywołane przez OLZ.

Metformina została użyta jako kontrola pozytywna w obecnym badaniu, ponieważ była używana do skutecznego zatrzymania przejścia od nietolerancji glukozy do cukrzycy typu 2 u dorosłych i pacjentów z prediabetesem poprzez zmniejszenie przyrostu masy ciała, hiperinsulinemii i dyslipidemii. W naszym badaniu, jednoczesne podawanie metforminy (100 mg/kg, 14 dni, i.p.) i OLZ mogło znacząco zmniejszyć masę, spożycie pokarmu, ciśnienie skurczowe krwi, trójglicerydy, LDL, cukier we krwi, insulinę i poziom leptyny w porównaniu z grupą OLZ. Warto wspomnieć, że wyniki uzyskane ze wszystkich dawek Zx, zwłaszcza najniższej dawki, mogą konkurować z efektami metforminy.

Wyniki obecnego badania wykazują, że podawanie OLZ zwiększa spożycie pokarmu, przyrost masy ciała i ciśnienie krwi. Zwiększa również poziom leptyny, insuliny, cukru we krwi, trójglicerydów i LDL w surowicy krwi. Z drugiej strony, jednoczesne podawanie Zx i OLZ skutkowało zmniejszonym spożyciem pokarmu, utratą masy ciała i obniżonym ciśnieniem skurczowym krwi. Zx zmniejszała również poziomy leptyny, trójglicerydów, LDL, insuliny i cukru we krwi. Można sugerować, że redukcja leptyny jest jednym z mechanizmów redukcji masy ciała przez Zx.

Podsumowanie

Badanie wykazało, że olanzapina (OLZ) powoduje znaczące zaburzenia metaboliczne u szczurów, w tym przyrost masy ciała, wzrost ciśnienia krwi oraz nieprawidłowe poziomy insuliny, glukozy i lipidów. Podawanie zeaksantyny (Zx) wraz z OLZ skutecznie łagodziło te efekty uboczne. Zx w dawce 50 mg/kg okazała się najskuteczniejsza w redukcji masy ciała i normalizacji parametrów metabolicznych. Mechanizm działania Zx może być związany z jej właściwościami antyoksydacyjnymi oraz wpływem na receptory serotoninowe. Efektywność Zx była porównywalna z metforminą, standardowym lekiem stosowanym w kontroli zaburzeń metabolicznych. Te odkrycia sugerują, że Zx może być obiecującym naturalnym środkiem w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń metabolicznych wywołanych przez OLZ u pacjentów psychiatrycznych.